去年 6 月 11 日，Ann Intern Med 上發表了阿司匹林作為心血管疾病和結直腸癌(CRC)一級預防用藥的指南，一年過去了，服用阿司匹林來治療結直腸癌的效果如何呢? 6 月 15 日發表在 Journal of Clinical Oncology 的一項研究給出了相關結果。

        這項題為“Timing of Aspirin and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Patients With Colorectal Cancer in Relation to Tumor Markers and Survival”的研究表明，CRC 確診後服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床效果很大程度上取決於腫瘤亞型。

        在長期生存的 CRC 患者中，野生型 KRAS腫瘤患者對於阿司匹林的效果最好，能顯著改善患者的整體生存期(OS)，幸好，該亞型是結直腸癌最常見的亞型。

        該研究將阿司匹林與 CRC 的亞型結合起來觀察效果，這是從來沒有過的。作者發現在野生型 KRAS 的腫瘤患者(約占 CRC 的 70%)中服用阿司匹林後的生存率得到了改善，死亡率降低了 40%，不過這個藥物在突變型 KRAS 患者中並沒有發現對生存有所改善。

        除了臨床上的意義外，這項研究結果還支持了 KRAS 突變可能會激活通路導致 NSAIDs 不能抑製促增殖 / 抗細胞凋亡作用的假說。

        為了這項研究，他們在美國，加拿大和澳大利亞的癌症登記處找到了從 1997 年到 2008 年診斷出有侵入性 CRC 的 2419 名年齡在 18 至 74 歲的患者。隨訪中位數為 10.8 年，其中 381 例死亡(100 例死於 CRC)。

        阿司匹林對於 CRC 患者的效果與多因素相關

        總體而言，與 CRC 確診後不服藥的患者相比，僅服用阿司匹林的患者有著更長的 OS(HR，0.75; 95% CI，0.59-0.95)和 CRC 特異性生存(HR 0.44;95% CI 0.25-0.71)轉歸更好。治療時機也很重要，對於那些(術後)已開始服用阿司匹林的受試者治療效果尤為顯著，OS(HR， 0.64;95% CI 0.47-0.86)和 CRC- 特異性生存(HR 0.40;95% CI 0.20-0.80)都有所提升。

        最重要的一點是 CRC 的亞型，對於不同的 KRAS 突變狀態，阿司匹林治療後有著明顯差異(P=0.01)，在野生型 KRAS 腫瘤患者中，服用阿司匹林後，OS 改善明顯(HR，0.60;95% CI，0.46 - 0.80)，但在突變型 KRAS腫瘤患者中就沒效果(HR，1.24;95% CI，0.78 - 1.96)。

        阿司匹林作為一級 CRC 預防藥有爭議

        本文作者 Polly A. Newcomb 博士對之前的指南評論說，雖然觀察性研究和 RCT 研究都提供了令人信服的證據，證明了阿司匹林是 CRC 有效的預防用藥，但由於潛在的風險，我們並不支持將阿司匹林作為 CRC 的一級預防用藥。

        我們的研究支持將阿司匹林作為 CRC 的二級預防藥物，特別是在具有野生型 KRAS腫瘤的亞組中。將來的研究中，我們需要確定阿司匹林使用的最佳時機，劑量和持續時間，並找出阿司匹林益處超過其風險的 CRC 亞組。

        一些相關研究

        荷蘭萊頓大學醫學中心的 Gerrit Jan Liefers 博士和 Martine Frouws 博士對這項研究很感興趣，並對自己做的研究也很有幫助，Liefers 博士 2012 年在 Journal of the American Geriatrics Society 上發表了一篇回顧性隊列研究，結果認為，在老年 CRC 病人確診後使用阿司匹林與更長的生存期相關。

        在 2015 年歐洲癌症大會上，Frouws 博士報告說，對 1400 名胃腸癌患者的處方數據進行分析後發現，這些患者中，每日服用低劑量阿司匹林的患者中幾乎翻了一番。他們中的一半患者有結腸癌。

        針對亞型問題，Liefers 博士和 Frouws 博士都覺得，目前很難在回顧性研究中找出阿司匹林對哪些 CRC 亞型影響最大。他們今年發表在 PLoS One 上的一項研究最後也沒法證實阿司匹林會對 KRAS 或 BRAF 突變的 CRC 患者 OS 產生影響。

        這種矛盾在過去 10 年的研究中比比皆是，無法找出決定性的證據。他們認為要解決矛盾需要做到兩點：

        (1)需要大樣本的全球研究隊列;

        (2)需要隨機分組並設置安慰劑對照。

        目前，Liefers 博士和 Frouws 博士正在荷蘭進行一項大規模的 RCT 試驗，該研究對荷蘭 1588 例服用阿司匹林的結腸癌患者生存率進行分析，未來還要在比利時做進一步的研究。最終，這項 RCT 會與全球其他 RCT(英國，印度，新加坡，瑞典，瑞士)進行密切合作，以便將來彙集這些試驗數據，將來可以進一步研究阿司匹林對癌症生存的影響的相關分子機製。