病曆摘要
患者男性，28歲，因“反複骨痛4年”入院。
4年前患者無明顯誘因出現右髖關節隱痛，症狀逐漸加重並出現跛行；在當地醫院拍骨盆X線片示“右股骨頸骨折”。3年前上述症狀進一步加重，出現全身骨痛，輕觸及休息時均有疼痛，嚴重時活動明顯受限。在當地醫院查血鈣、磷均低，骨盆X線片示“雙側股骨頸陳舊性骨折”，診斷為“低血磷抗維生素D佝僂病，範可尼綜合征”。給予骨化三醇、碳酸鈣以及中性磷溶液等治療後，患者症狀逐漸減輕，2個月後自行停藥。2年前，患者發現其右下頜骨有2.0 cm×1.0 cm骨性隆起，無壓痛，X線檢查“未見異常”，未進一步診治。1年半以來，患者出現雙下肢乏力，無骨痛，在當地醫院X線檢查示“雙側股骨頭壞死，股骨頸嵌入性骨折，多發椎體雙凹變”。全身骨掃描提示“雙側股骨頭壞死，幹垢端以及肋緣骨代謝異常活躍”。99Tcm-MIBI放射性核素閃爍顯像 “未見異常放射性濃聚區”。隨後就診於我院，查血生化：鈣 8.8 mg/dl(正常值8.5～11.0 mg/dl)，磷 1.3 mg/dl(正常值2.3～4.3 mg/dl)，堿性磷酸酶(ALP) 353 U/L(正常值27.0～107.0 U/L)。血甲狀旁腺素(PTH)28.5 pg/ml(正常值<70 pg/ml)。尿糖和尿氨基酸陰性。血氣分析結果正常。骨密度檢查明顯降低。在我院診斷為“低血磷抗維生素D骨軟化症、右下頜骨骨性隆起性質待查”，給予骨化三醇、碳酸鈣及中性磷溶液治療，並建議患者到口腔科就診，以明確右下頜骨隆起的性質。服藥後，患者症狀逐漸好轉，在當地醫院多次複查血鈣、尿鈣均正常，血磷1.9～2.2 mg/dl， ALP 1195～1023 IU/L，尿磷 244.9～410.1 mg/24h (正常值71.3～148.3 mg/24h)。5個月前，患者再次出現雙下肢乏力，並逐漸加重，行走困難(鴨步)、站立不穩，伴雙髖關節疼痛，在當地醫院查血生化：鈣9.1 mg/dl，磷0.8 mg/dl，ALP 303 U/L，血鉀、肌酶譜正常。近1個月來，患者出現全身嚴重骨痛，活動明顯受限，不得不臥床。服用骨化三醇、碳酸鈣及中性磷溶液治療後，疼痛逐漸緩解，可緩慢行走，為進一步診治收入我院。
發病以來患者身高減少約7.5 cm；無多飲、煩渴，每日尿量約500～800 ml，無尿中排石史，大便正常。否認類似病家族史。
入院查體 蹣跚步態，淺表淋巴結未捫及腫大，右下頜骨可捫及骨性隆起，大小約2.0 cm×1.0 cm，無壓痛。甲狀腺無腫大。心、肺、腹未見明顯異常體征。脊柱四肢無畸形，各棘突無壓痛、叩擊痛。雙髖關節及其他關節無紅腫、壓痛。“4”字試驗陰性。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級。
最終診斷
右下頜骨肌纖維母細胞瘤，骨軟化-佝僂病(TIO) 。
病例討論
該病例特點：(1)青年男性，起病隱匿，慢性病程；(2)臨床主要表現為反複骨痛，始於負重部位，負重、肌肉牽拉時出現骨骼劇痛，臥床休息時減輕。活動受限，走路搖擺，嚴重時臥床不起。出現病理性骨折，身高縮短，右下頜腫物。(3)淺表淋巴結不大，右下頜骨骨性隆起，雙下肢肌力減低。(4)低磷血症、尿磷排泄增加，尿鈣正常；影像學檢查提示雙側股骨頭壞死，股骨頸嵌入性骨折，多發椎體雙凹變，骨密度減低。
診斷方麵首先考慮佝僂病/骨軟化症，可能的病因有：
1、腫瘤引起的骨軟化-佝僂病(TIO) TIO常見的臨床表現為骨和肌肉疼痛、肌無力、可有長骨反複骨折。由於腎小管漏磷，同時胃腸道對磷的吸收差，從而導致低磷血症。血25-(OH)D3水平正常，血1，25-(OH)2D3水平明顯降低。可有氨基酸尿、甘氨酸尿和糖尿。切除腫瘤後則磷代謝紊亂和骨病會明顯改善甚至消失，所以對於低血磷抗維生素D骨軟化症的患者應積極尋找腫瘤證據。本例患者在病程中發現右下頜腫物，應進一步檢查。
2、腎小管性酸中毒：佝僂病/骨軟化症主要見於Ⅰ型和Ⅲ型腎小管性酸中毒。這類患者約70%有低鉀血症，表現為乏力、周期性肌麻痹、多尿和低比重尿等。由於酸中毒時動用骨骼的鈣鹽，與酸性產物結合從尿中排出，從而發生低鈣血症；由於腎小管對磷的重吸收減少和低鈣血症導致繼發性甲狀旁腺功能亢進(甲旁亢)，增加尿磷的排泄，從而發生低磷血症。約33%的患者可出現腎鈣化和(或)腎結石。本例患者不具備上述典型臨床表現。
3、範可尼綜合征：表現為佝僂病、骨軟化症以及繼發性甲旁亢。臨床常有糖尿、尿氨基酸鹽增多、高氯性酸中毒、低鉀血症和腎髒濃縮功能減退。本例患者無典型臨床表現。另外，還需除外原發性甲旁亢，該病早期可有全身性骨骼脫鈣，類似成人骨軟化症。但是高血鈣和高尿鈣為特征性生化改變，而本例患者不具備。
入院後實驗室檢查：血、尿、便常規均正常。血生化：鈣9.4 mg/dl，磷1.4 mg/dl(服中性磷前)；鈣8.9 mg/dl，磷1.6 mg/dl(服中性磷後1.5小時)；ALP 896 U/L，鉀 4.52 mmol/L(正常值3.50～5.50 mmol/L)；血遊離鈣(pH=7.4校正值)1.11 mmol/L(正常值1.18±0.05 mmol/L)；PTH 471 pg/ml；動脈血氣分析結果正常。24小時尿鈣10.8 mg/24h(正常值10.0～30.0 mg/24 h)，磷2444.4 mg/24h(正常值30.0～130.2 mg/24h)。血癌胚抗原(CEA)、糖抗原(CA199)、甲胎蛋白(AFP)、和肺癌三項(TPA 、NSE、Cyfra211)均正常。腹部和泌尿係B超(-)。甲狀腺B超：甲狀腺右葉多發囊性小結節，考慮結節性甲狀腺腫；雙側甲狀腺後方未見明顯異常。胸部X線片：雙肺紋理厚，胸椎雙凹變形。頭顱X片(-)。骨密度檢查：骨密度明顯減低。奧曲肽顯像提示右下頜骨點狀異常放射性增高區。
入院後繼續給予病人骨化三醇、碳酸鈣及中性磷溶液治療。口腔科會診後行右下頜骨腫物切除術，病理檢查：肌纖維母細胞瘤(見圖)。免疫組化：CD34(-)，CD31(-)，S-100(-)，CD68(局灶陽性)，Demsin(-)，SMA(±)。術後停口服藥，1周後複查血生化：鈣9.3 mg/dl，磷2.6 mg/dl，ALP 1033 IU/L。血遊離鈣(pH=7.4校正值)1.07 mmol/L，血PTH 388 pg/ml。尿鈣30.8 mg/24h，尿磷557.2 mg/24h。患者乏力、骨痛等症狀消失，活動自如，病情緩解出院。
肌纖維母細胞是Majno等在1971年首先提出的，它既具有纖維母細胞的特點，又具有平滑肌細胞的特點。由肌纖維母細胞或主要由其構成的腫瘤稱為肌成纖維細胞瘤(myofibroblastoma)，它是一種間葉性腫瘤，發病率低，發病年齡範圍廣(2個月至74歲)，發生部位廣泛。文獻報告可以發生在呼吸道、腹盆腔、腹膜後、軀幹、四肢、中樞神經係統、皮膚、骨骼等部位，但是下頜骨肌成纖維細胞瘤極為罕見，目前國內外文獻尚無報道。臨床表現為腫塊、腫塊的局部壓迫症狀和發熱、體重減輕、疼痛等。實驗室檢查可見貧血、血沉快，影像學檢查缺乏特異性，確診依賴於病理學檢查。肌成纖維細胞瘤有局部生長複發、多部位不連續發展、局部浸潤生長、血管浸潤，以及惡性變的傾向，呈潛在交界性或低度惡性。但是它究竟是纖維肉瘤的早期階段，還是二種不同的疾病，還有待於進一步研究。
1947年McCance等首次描述了腫瘤引起的骨軟化-佝僂病。1959年Prader等首先報道腫瘤是這組綜合征的致病原因。腫瘤多數起源於間葉細胞，多為良性，也有惡性，分布廣。腫瘤可以在出現臨床表現前幾年已經存在，如檢查未發現，應長期密切隨訪。腫瘤引起骨軟化或佝僂病的機製尚不明。在TIO腫瘤患者中發現了成纖維細胞生長因子23(FGF-23)編碼基因的突變；以及FGF-23、細胞外基質磷酸糖蛋白(MEPE)、卷曲蛋白相關蛋白4(FRP-4)的過度生成，導致磷酸鹽在小腸的攝取和在腎髒重吸收的障礙，但是對血清PTH水平沒有影響。健康成人血清FGF-23水平在8.2～54.3 ng/L；而TIO患者通常>200 ng/L。切除腫瘤後，血清FGF-23水平在1h內迅速恢複正常。所以血清FGF-23水平可以作為TIO診斷和臨床評估的標記物。 也有人認為“調磷因子”(phosphatonin)的過度生成是TIO的發病機製，而“調磷因子”很可能就是FGF-23。TIO導致的股骨頭缺血性壞死在切除腫瘤後可以在影像學上得到完全緩解。本例患者臨床上也出現了股骨頭壞死表現，其轉歸有待於進一步隨訪觀察。
點評：這是一例表現為骨軟化-佝僂病的年輕患者，入院後確診為肌成纖維細胞瘤，手術後病情奇跡般改善。使我們對副腫瘤綜合征有了新的認識。 (劉曉紅)
