在世界範圍內，子宮內膜癌是第六大常見的惡性腫瘤，每年約有290 000例新發病例。高收入國家的發病率(5.5%)高於低收入國家(4.2%)，但是後者的疾病病死率卻高於前者。至75歲時婦女患子宮內膜癌的累積風險在高收入地區是1.6%，在低收入國家是0.7%。這種差別與肥胖和缺乏體力活動的流行病學特點有關，這兩個重要的高危因素在高收入國家普遍存在。肥胖的子宮內膜樣腺癌患者預後較差。

在北美和歐洲，子宮內膜癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，位列乳腺癌、肺癌和結直腸癌之後的第4個最常見的女性惡性腫瘤。發病率隨著預期壽命的延長而增加。2012年在歐洲估計有237 000例女性死於子宮內膜癌，是女性患惡性腫瘤死因的第8位。但是在歐盟，1940年前出生的女性其子宮內膜癌的校正死亡率正在下降。

在北美，子宮內膜癌位列最常見的癌症死亡原因的第7位，每年新發病例約55 000例，約10 000例死於該病。2002年後，隨著激素補充療法中使用了聯合雌激素和孕激素的方法，全球子宮內膜癌的發病率正在下降。在高收入國家子宮內膜癌發病率增加的主要原因是肥胖。

大部分子宮內膜樣腺肉瘤從子宮內膜上皮內瘤變發展而來。漿液性和透明細胞癌是基因突變的結果，與p53突變相關。

1、篩查與診斷

盡管某些高危人群如Lynch Ⅱ型綜合征患者可以通過子宮內膜活檢或者在絕經後陰道超聲來監測子宮內膜，子宮內膜癌的篩查意義是不大的。出現症狀後，超聲是首選的檢查方法，子宮內膜厚度少於5 mm時其陰性預測價值高達96%。可以使用多種一次性器械進行子宮內膜活檢。有些病例可以應用宮腔鏡檢查。宮頸狹窄或不能耐受操作者，可在麻醉下行宮腔鏡檢查和刮宮。盆腔觸診不滿意者，可用陰道或腹部超聲來評估附件病變。

子宮內膜活檢病理報告至少應該包括腫瘤的組織類型和分化程度。應常規做胸部X線、血生化全項(肝腎功能)和血細胞計數檢查。晚期患者測定血清CA125對隨訪可能有一定價值。對肝功能異常、臨床發現宮旁或陰道侵犯的病例，應評估是否有遠處轉移。有高危因素的患者，腹部和淋巴結影像學檢查對決定手術方式有一定幫助。懷疑有膀胱或直腸轉移的病例，膀胱鏡檢和(或)直腸鏡檢查可能有幫助。

評估肌層浸潤深度和宮頸累及的最準確手段是MRI和術中冰凍病理檢查。在評估淋巴結轉移方麵，CT和MRI作用是相同的，但是兩者均不能替代手術分期。

2、腫瘤預後高危因素

子宮內膜癌的高危因素包括：(1)G3級腫瘤(分化差)。(2)肌層浸潤>50%。(3)淋巴脈管間隙浸潤。(4)非內膜樣癌組織類型(漿液性、透明細胞、未分化、小細胞、間變性等)。(5)宮頸間質浸潤。

3、分期

采用2009 FIGO手術分期(表1)，采用放療的病例仍可用FIGO 1971年的臨床分期。

4、各期子宮內膜癌的治療

4.1 Ⅰ期

4.1.1 手術分期步驟 (1)手術程序：FIGO推薦的程序是：腹部正中縱切口，打開腹腔後立即取盆、腹腔衝洗液，然後仔細探查腹腔內所有髒器。大網膜、肝髒、腹膜、子宮直腸陷凹和附件表麵均需檢查和觸摸，探查任何可能存在的轉移病灶，然後仔細觸摸主動脈旁和盆腔內可疑或增大的淋巴結。標準的手術方式應該是筋膜外全宮及雙附件切除術。附件外觀即使正常亦提倡切除，因為可能會有微小浸潤癌。普通病例沒有必要切除陰道穹窿部，切除宮旁組織也沒有任何益處。腹膜後淋巴結切除或取樣見下述(3)。(2)應用腹腔鏡問題：腹腔鏡用於治療子宮內膜癌治療的安全性尚有爭議。最近的研究表明技術嫻熟的醫師使用腹腔鏡切除子宮和附件是安全的。經腹全宮切除術與腹腔鏡輔助經陰道子宮切除(laparoscopically assisted vaginal hysterectomy，LAVH)和全腹腔鏡子宮切除術(total laparoscopic hysterectomy，TLH)的主要並發症並沒有差別，腹腔鏡技術住院時間短、痛苦少、術後恢複快。若無腹腔鏡禁忌證(如大子宮)，可使用腹腔鏡切除子宮和雙附件，如需進行手術分期，可用腹腔鏡同時進行淋巴結切除術。對於極度肥胖的患者，機器人腹腔鏡也是一個選擇。(3)淋巴結切除問題：盡管淋巴結狀態是分期體係中的指標，盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除的治療價值仍有爭議。常規進行選擇性淋巴結取樣的價值尚未確定，但對於有高危因素的病例還是需要進行係統性淋巴切除術。許多子宮內膜癌患者過度肥胖或年老，合並其他醫學問題，所以在臨床上必須判斷患者能否耐受大手術。深肌層浸潤或影像學檢查提示淋巴結陽性是切除腹膜後淋巴結的指征，任何增大或可疑淋巴結也需切除。明確淋巴結狀態可確定高危人群，利於製定合適的輔助治療方案，因為Ⅲ期患者似乎能從化療中獲益。

腹主動脈旁淋巴結取樣的指征包括懷疑腹主動脈旁及髂總淋巴結轉移、有大塊的附件病灶及增大的盆腔淋巴結、浸潤肌層全層和高級別腫瘤。透明細胞癌、漿液性癌及癌肉瘤等亞型也是主動脈旁淋巴結取樣的指征。

對淋巴結切除術的最低要求是：在所有患者中切除增大或可疑的淋巴結;有高危因素的患者(G3、深肌層浸潤、宮頸浸潤、漿液性或透明細胞癌)應該進行係統的盆腔淋巴結切除術和切除任何增大的主動脈旁淋巴結。

4.1.2 術後輔助放療/化療 大多數子宮內膜癌患者複發的風險較低，根據是否存在高危因素來確定術後是否需要輔助放療。外照射放療(external beam radiation therapy，EBRT)能夠顯著減少陰道和盆腔複發，但卻不能改善生存率，還會增加遠期並發症的風險。陰道後裝放療能很好控製陰道複發而不影響患者的生活質量。

已有多項研究不同放療方法的療效。總的來說，無論有無切除淋巴結，低危患者(Ⅰ期、G1或G2、無肌層浸潤或浸潤淺肌層)和僅有一個高危因素患者不需要輔助放療;中危患者(至少有2項高危因素：年齡>60歲、深肌層浸潤、G3、漿液性或透明細胞癌、淋巴脈管間隙浸潤)單純陰道近距離照射比EBRT更具優勢;高危患者(有3個或3個以上高危因素，Ⅱ期或Ⅲ期患者)輔助化療加或不加EBRT的作用正在研究中。

4.1.3 術後孕激素治療 術後常規增加孕激素治療對提高生存率沒有任何幫助。

4.2 Ⅱ期 臨床上發現有明顯宮頸浸潤患者，一直以來都是推薦根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴切除術和選擇性腹主動脈旁淋巴結切除術。但是該推薦並沒有明確的文獻支持。在僅有的幾篇文獻中，一篇回顧性文章表明在懷疑宮頸浸潤的患者中，采用根治性子宮切除術並沒有比單純全宮切除或改良根治性子宮切除術有生存優勢。ESMO-ESGO-ESTRO一致認為隻要切緣陰性，簡單的全宮切除和盆腔淋巴結切除術已足夠。術前可行MRI掃描以明確是否有膀胱浸潤和局部能否切除。如果淋巴結陰性，手術治療的效果非常好，術後增加放療沒有好處。術後輔助放療通常用於有淋巴結轉移和(或)病變接近或累及切緣者。

也可以選擇新輔助治療後做簡單的子宮切除術。

目前沒有Ⅱ期患者術後輔助放療的隨機對照研究，但一項SEER研究顯示根治性全宮切除或者單純子宮切除術後增加輔助放療能提高Ⅱ期患者的生存率。

如果因為腫瘤擴散而無法手術，可以采用和宮頸癌類似的治療方法——全盆腔放療和腔內近距離照射。

4.3 Ⅲ期 大部分Ⅲ期患者選擇手術治療，完整切除所有轉移病灶，術後加盆腔外照射和(或)化療。GOG#122的隨機對照試驗包括Ⅲ期、Ⅳ期和殘留病灶大於2 cm的子宮內膜癌患者，比較術後全盆腔放射治療與強化輔助化療(多柔比星和順鉑共8療程)的療效。結果顯示雖然兩種方法的並發症發生率都比較高，但化療能提高生存率(5年預期生存率42% vs. 53%)。以鉑類為基礎的輔助化療(最近多用卡鉑和紫杉醇)可以降低轉移的風險，應用越來越多。回顧性研究顯示在術後單純化療而沒有外照射放療的患者，其盆腔複發率很高。目前正在對外照射放療、化療和兩者聯合的作用進行臨床研究。

最近一個包括4個多中心1269例的隨機對照Meta分析，對Ⅲ/Ⅳ期子宮內膜癌減瘤術後加化療比加放療增加了約25%的生存時間。加化療患者的總生存期和無進展生存期也比加放療者長。三藥(順鉑/多柔比星/紫杉醇)方案和兩藥(順鉑/多柔比星)方案療效沒有明顯差別。

累及附件的Ⅲ期患者必須進行全麵的手術分期，手術標本必須由有經驗的病理專家檢查，因為可能同時存在原發於卵巢和子宮內膜的腫瘤。遇此情況需要根據每一個腫瘤的分期進行個體化處理。

因陰道或有宮旁浸潤受累無法手術切除的Ⅲ期患者，最好選擇盆腔外照射放療作為初始治療。待放療結束病灶可以切除時，可行剖腹探查術將病灶切除。

4.4 Ⅳ期 對於以腹腔播散為主的Ⅳ期患者，能達到無病灶殘留的減滅術才有益。有些患者新輔助化療也是一個選擇，特別是有腹水的患者。術後可考慮使用以鉑類為基礎的化療。

有腹腔外轉移證據的患者通常使用以鉑類為基礎的全身化療，G1級和(或)雌激素受體陽性則可以采用激素治療。晚期或複發患者選擇聯合化療，多柔比星+紫杉醇+順鉑及卡鉑+紫杉醇被證實為最有效的化療方案，前者毒性較大。

兩項隨機試驗比較了多柔比星單藥與多柔比星聯合順鉑的療效。兩項試驗都證實了聯合用藥的優越性，提高了無進展生存率(progression-free survival，PFS)和總生存率(overall survival，OS)，而且毒性反應可控。一項Ⅲ期隨機試驗比較了多柔比星+順鉑雙藥與多柔比星+順鉑+紫杉醇三藥聯合兩種方案，三藥聯合能顯著提高PFS，但是毒性太大，盡管使用了生長因子，還是出現了與治療相關的死亡。

多項Ⅱ期試驗研究了卡鉑+紫杉醇兩藥方案用於晚期或複發患者，結果顯示有效率為65%~75%，PFS約14個月。GOG 0209早期研究結果表明卡鉑+紫杉醇療效不比多柔比星+順鉑差，但是卡鉑+紫杉醇方案患者耐受性更好，最近卡鉑+紫杉醇化療方案已成為Ⅲ/Ⅳ期內膜癌的標準輔助化療方案。

Ⅳ期患者可選擇盆腔放療來控製局部病灶和(或)治療如陰道流血、局部腫瘤壓迫引起的疼痛、淋巴結轉移導致的下肢水腫等症狀。短療程放療(1~5次)對腦或骨轉移有姑息性治療效果。

4.5 靶向治療 在手術、放療和化療已經改善了子宮內膜癌的預後同時，對腫瘤發生機製的深入研究促使針對癌細胞生存的分子通路，包括血管生成、DNA修複和凋亡為治療靶點的藥物的產生。腫瘤抑製基因PTEN(10號染色體上檢出的磷酸鹽和張力蛋白類似物)對維持正常細胞功能意義重大。PTEN突變導致了凋亡的減少，這種現象存在於高達83%的子宮內膜樣腺癌中。突變使轉錄減少，從而導致了對磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑製的減少，AKt活性的增加和雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)功能失去控製。絕大多數子宮內膜癌mTOR活性增加。哺乳動物mTOR是一種調節細胞生長和凋亡的激酶。替西羅莫司、雷帕黴素和依維莫司是mTOR的抑製劑，而且都已經進行過單藥Ⅱ期試驗。研究發現它們能使44%轉移或複發的子宮內膜癌患者病情趨於穩定。

任何組織的生長和維持都有賴於新生血管的生成。短距離的營養物質擴散對於維持細胞功能是足夠的，但對於體積超過1 mm3的腫瘤，必須依賴生成新的血管。腫瘤細胞能產生血管生成因子，這些因子能促進新血管的生成誘導支持細胞募集。血管密度和諸多促血管生成的蛋白如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血小板衍生的生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)都是包括子宮內膜癌在內的許多實體瘤預後不良的因素。VEGF是最有特征性的血管生成調節因子。VEGF和其他生長因子常過度表達常見於缺氧或炎症區域、或原癌基因激活或抑癌基因下調的情況下，VEGF過表達導致了內皮細胞增殖、凋亡減少、增加內皮細胞開窗。研究發現VEGF過表達與包括子宮內膜癌在內的大部分婦科惡性腫瘤預後不良相關。抑製血管生成路徑的藥物如貝伐單抗、酪氨酸激酶抑製劑等在子宮內膜癌中的作用目前正處於研究階段。

有一個Ⅱ期臨床試驗第一次評價貝伐單抗單藥用於複發性或者持續性子宮內膜癌的效果和毒性，該研究包括52例複發或持續性子宮內膜癌，其中7例(13.5%)獲得臨床緩解，21例(40.4%)疾病穩定6個月。

在另一個Ⅱ期臨床試驗將貝伐單抗引入紫杉醇和卡鉑的方案中，用於晚期或複發的有可測量病灶的子宮內膜癌，15例患者中有14例在6個月內疾病無進展。替西羅利莫司(Temsirolimus)與貝伐單抗聯合用於複發或持續性內膜癌能獲得24%的反應率，但是不良反應卻十分嚴重。

關於酪氨酸激酶抑製劑，一個Ⅱ期試驗評價吉非替尼(Gefitinib)用於26例持續性/複發子宮內膜癌的效果和安全性。患者對這個治療方案耐受性良好，但是效果卻有限，需要進一步評價這個方案。歐洲正準備開展一個評價化療+尼達尼布(Nintedanib)(ENGOT-EN1)的Ⅱ期隨機對照試驗。

子宮內膜癌患者經常存在PI3K通路異常。激素治療對某些患者有效，但有證據表明在PI3K通路激活的患者中激素治療無效。近期的一個Ⅱ期試驗表明依維莫司(Everolimus)和來曲唑用於複發性子宮內膜癌，臨床獲益率為40%，客觀反應率為32%。

細胞周期的失調節是癌症明確的特征之一。細胞周期依賴性激酶(CDKs)在調節G1/S期轉變有著重要的作用。帕泊昔布(Palbociclib)是一個口服可逆性的CDK4/6的抑製劑，且毒副反應不明顯。歐洲正在開展一項使用來曲唑±帕泊昔布用於複發性子宮內膜癌的Ⅱ期隨機對照試驗。

有數個研究評價HER2/neu 靶向治療惡性度較高的子宮內膜癌亞型的療效。但是，一個評價曲妥單抗單獨用於晚期或複發且HER2陽性的子宮內膜癌的Ⅱ期試驗入組的34例患者均無明顯療效。目前，一個評價卡鉑/紫杉醇±曲妥單抗用於HER2陽性的晚期/複發的子宮漿液性乳頭狀癌的Ⅱ期隨機對照試驗正在招募患者。

5、特殊情況的處理

5.1 子宮切除術後診斷的子宮內膜癌 單純子宮切除術後才診斷為內膜癌的處理有許多問題，尤其是附件未切除者。這種情況最常發生於因為盆腔器官脫垂而行經陰道全子宮切除的患者。應根據與引起子宮外擴散相關的高危因素如組織分級、肌層浸潤深度等推薦術後的進一步治療方案。G3級、深肌層浸潤、有淋巴脈管受累(LVSI)者應再次手術切除附件並完成手術分期，或輔助盆腔外照射。G1或G2級、淺肌層浸潤、無淋巴脈管受累者一般不需進一步治療。

5.2 無法接受手術治療的患者 病態性肥胖和嚴重心肺疾病是子宮內膜癌患者常見的手術禁忌證。腔內近距離照射可以達到超過70%的治愈率，在有提示淋巴結受累等高危因素存在的情況下可以聯合盆腔外照射。放療可較好控製Ⅰ期和Ⅱ期內膜癌，複發率低於16%。

對於分化好、有全身麻醉禁忌證和不宜放療者可選用大劑量孕激素治療。

5.3 年輕婦女子宮內膜癌的診斷 生育年齡婦女診斷子宮內膜癌應慎重，因為35歲以下的子宮內膜癌少見，而且G1級子宮內膜癌也易與重度子宮內膜不典型增生相混淆。應注意有無未發現的雌激素相關的疾病如顆粒細胞瘤、多囊卵巢或肥胖症。如果希望保留生育功能，可用醋酸甲地孕酮160 mg/d或醋酸甲羥孕酮500 mg/d等孕激素治療。已有多個大樣本研究顯示孕激素治療對於G1子宮內膜樣腺癌和單純不典型增生是安全的。病變可疑者應由有經驗的病理科專家做出診斷。雖然有保留生育功能治療成功的文獻報道，但也有保守治療後出現致命性複發的案例，推薦在完成生育任務後切除子宮和雙附件。有大樣本資料顯示在局限於子宮內膜、G1級的子宮內膜樣腺癌中保留了卵巢並沒有增加與腫瘤相關的死亡率。

6、隨訪

治療後必須嚴密隨訪。約75%的患者為有症狀複發，約25%的患者為無症狀性複發。大多數(65%~85%)的複發在初始治療後3年內被診斷，其中40%為局部複發。常規應用Pap抹片和胸部X線照射隨訪的成本效價比並不高。在非放療病例，患者可以通過定期隨訪來發現最早期的陰道複發，這部分患者可以通過放療而獲得很高的挽救治療率。

兩項係統性文獻綜述證實了隨訪的作用，總結出隨訪必須具有可操作性，以症狀和盆腔檢查為導向。低危患者可減少隨訪次數。鑒於複發率較低，可不做陰道細胞學檢查，以降低醫療費用。肉眼觀察已經足夠，因為細胞學陽性也僅僅見於已經有症狀性複發患者。

在隨訪過程中需注意發生第二腫瘤，有條件者進行與Lynch綜合征相關的檢測。

7、複發

根據初始治療方法的不同，局部複發者可選擇手術、放療或兩者聯合使用。在決定治療方案之前必須了解有無遠處轉移。由於越來越多的人初始治療采用了手術治療，放射治療為陰道和中央型複發提供了一個有效的補救治療措施。通常需要聯合盆腔外照射與陰道近距離照射，使用影像學定位更為理想。大的複發病灶應該充分評估是否可以切除後行放療。關於輔助化療的問題GOG正在進行一項臨床試驗評價其作用。可以考慮給予手術治療，尤其是初始治療為放射治療的患者。經過選擇的合適病例行盆腔髒器廓清術的治療效果與宮頸癌相似。

非局部複發的患者適用孕激素治療(醋酸甲羥孕酮50~100 mg，1日3次或醋酸甲地孕酮80 mg，1日2～3次)。隻要疾病仍然處於緩解或穩定狀態就應當持續給予孕激素治療。最大臨床治療效應在首次治療後3個月或以上才會出現。對於晚期或無法通過手術或放射治療治愈的患者，推薦給予以鉑類為基礎的化學治療(順鉑+多柔比星或卡鉑+紫杉醇)。幾項靶向治療試驗正在進行中。

8、臨床實踐建議

8.1 術前必須得到明確的組織學診斷，有助於確定手術方式，區分高危或低危淋巴結轉移風險。影像學檢查可用於判斷肌層浸潤深度、宮頸受累和淋巴結是否增大。(證據等級C)。

8.2 對臨床Ⅰ期的子宮內膜癌患者，淋巴結切除術對其總生存率和無複發生存率無影響。(證據等級A)。除非進行臨床試驗，淋巴結切除隻適用於有高危因素患者的分期手術，支持其有治療作用的證據很少，但篩選淋巴結陽性的患者進行輔助治療是有意義的。(證據等級C)。

8.3 Ⅰ期子宮內膜癌患者，無論存在低、中或高危因素，術後輔助放療可以減少盆腔複發，但不影響生存率。(證據等級A)。陰道近距離照射能有效減少具有高危因素患者的陰道複發。證據等級A。淋巴結陽性和晚期患者可以考慮采用盆腔外照射放療以控製盆腔病變。(證據等級B)。

8.4 放療時加化療可以提高無進展生存期，但尚無證據證明可以延長總生存期。(證據等級A)。

8.5 對早期、高危患者使用輔助化療僅限於臨床試驗。

8.6 Ⅲ期和腹腔殘留病灶直徑小於2 cm的患者，化療優於全盆腔放療。(證據等級A)。

8.7 子宮內膜癌的靶向治療僅限於臨床試驗。

8.8 沒有證據支持應用輔助孕激素治療。(證據等級A)。

8.9 高危和晚期子宮內膜癌患者應盡可能由婦科腫瘤專家來處理，並有多學科專家參與。(證據等級A)。

8.10 製定輔助治療方案應考慮多數子宮內膜癌患者年老體弱的身體狀況。(專家共識)。

9、指南的更新和存在問題

9.1 關於治療分類 FIGO指南的治療按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ來推薦，但是子宮內膜癌為手術分期，治療前並沒有足夠的證據來進行分期。NCCN將治療前患者分為腫瘤局限於子宮體、侵犯到宮頸和超出子宮3種情況來處理更為合理。

9.2 關於高危因素 指南提到的幾種高危因素，實際上，高危因素是指會影響預後但在分期中又沒有得到體現的因素，在前文列出的高危因素中(2)肌層浸潤>50%和(5)宮頸間質浸潤在分期中已有體現，不應該放在高危因素中。

9.3 關於腫瘤侵犯宮頸的手術方式 一直以來對侵犯宮頸的子宮內膜癌患者都是推薦根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴切除術和選擇性腹主動脈旁淋巴結切除術，NCCN也是如此推薦。新版FIGO指南根據歐洲幾個腫瘤協會的意見和回顧性文獻，認為隻要切緣陰性，行簡單的全宮切除和盆腔淋巴結切除術已足夠。筆者認為，當宮頸和宮腔同時存在腫瘤病灶時，術前(甚至術後)難以區別原發腫瘤是宮頸或宮體，術前對於侵犯宮頸的患者，至少行改良根治性(即次廣泛)子宮切除術和盆腔淋巴結切除術，但是陰道的切除長度不需要太長，1 cm左右即可。

9.4 關於化療方案 新版指南明確提出卡鉑+紫杉醇化療方案已成為Ⅲ/Ⅳ期內膜癌的標準輔助化療方案。因為有證據表明卡鉑+紫杉醇化療方案與多柔比星+順鉑方案療效相當，但毒性更低。

9.5 關於靶向治療 新版指南以較大篇幅介紹了靶向治療的相關研究進展，看到了一些苗頭，但多數仍處於臨床研究中。

9.6 關於保守治療 新版指南明確提出了對年輕希望保留生育功能患者，可用醋酸甲地孕酮160 mg/d或醋酸甲羥孕酮500 mg/d等孕激素治療。同時也提出了局限於子宮內膜、G1級的子宮內膜樣腺癌中保留卵巢並沒有增加與腫瘤相關的死亡率的文獻。

9.7 子宮內膜癌處理流程圖 筆者根據NCCN 2015 指南總結了一個流程圖(圖1)，供大家比較參考。