由於社會、經濟及工作壓力和高學曆教育等各種因素影響，夫婦雙方結婚、生育的年齡越來越晚，有數據表明，美國過去30 年間，男性35 歲以上生育子代的現象較前上升了30%[1]。我國2010 年全國人口普查資料顯示，男女結婚年齡10 年間推遲1. 5歲，男性結婚平均年齡為26. 7 歲，相應的生育年齡也推遲[2]。最近我國出台了“單獨二孩”計劃生育新政策，有生育子代意願的高齡男性越來越多，即便高齡男性生育能力下降，也可以通過人類輔助生殖技術達到生育的目的，但同時因為他們年齡偏高，在擔心生育能力的同時，對輔助生殖的妊娠結局及子代出生後的健康問題也比較關注。雖然已有很多有關產婦年齡對生育影響的研究，如: 子代染色體異常、妊娠並發症以及圍產期及產後結局，有關產婦年齡的孕前谘詢也在門診日常開展，但高齡男性和生殖結局相對關注較少。高齡男性生育子代健康風險不僅成為千家萬戶十分關注的熱點，也關係到我國出生人口素質，本文就有關高齡男性生育能力及子代健康風險總結如下。

        1 年齡對男性生育能力的影響

        有大量研究表明，隨著男性年齡的增加，睾丸功能下降，男性精液參數( 如: 精液量、精子活力、精子濃度及精子形態) 及精子功能明顯下降，妊娠等待時間( time to pregnancy，TTP) 明顯延長。徐誼朝等[3]研究發現50 ～ 58 歲有生育需求的中老年男性精子參數明顯低下，但也存在明顯的個體差異;Rothman KJ 等[4]研究發現35 ～ 39 歲的男性生育力略有下降，39 歲以後生育力每年下降率為21% ～23%; Hassan MA 等[5]研究也發現當男性年齡> 45歲時，TTP 增加了5 倍，夫婦TTP > 1 年及> 2 年的相對風險分別是≤25 歲男性的4. 6 倍和12. 5 倍。

         2 男性年齡對輔助生殖結局的影響

        高齡男性生育能力下降，雖然通過人類輔助生殖技術仍可使女方受孕並生育子代，如體外授精( invitro fertilization，IVF ) 及卵泡漿內單精子注射( intracytoplasmic sperm injection，ICSI) 技術，但男性年齡是否會影響人類輔助生殖的結局一直存在爭議。有研究認為，男性年齡對輔助生殖的卵子受精率、胚胎質量( 2 ～ 3 d) 、著床率、妊娠率、流產率、活產率沒有很大影響，但若男性年齡超過60 歲，其卵子受精率、胚胎質量( 3、5、6 d) 、著床率有明顯下降，他們認為雖然2 ～ 3 d 分裂期胚胎質量沒有受到男性年齡的影響，但可能由於胚胎期精子的基因活性改變，囊胚形成顯著下降[6]; 也有一些研究認為男性年齡與輔助生殖的胚胎著床率、妊娠率、流產率及活產率有關，de La Rochebrochard 等[7]對1 938 例因單純女方因素不孕( 雙側輸卵管梗阻或缺失) 進行IVF 治療的病例數據分析發現，年齡≥40 歲的男性IVF 受孕失敗的可能性是< 30 歲男性的1. 7 倍，他們認為與女性年齡超過35 歲相類似，男性年齡超過40 歲也是生育的一個主要危險因素; 同樣，Robertshaw I 等[8]通過對237 例使用贈卵的輔助生殖技術結局分析發現，隨著男性年齡升高，其胚胎著床率、妊娠率、活產率明顯下降，而流產率上升，通過Logistic 回歸分析顯示男性年齡每增加5 歲，其活產率降低26%( P = 0. 01) ，他們認為男性年齡越小， IVF 成功率越高。

        3 男性年齡與女方流產的關係

        有研究認為，隨著男性年齡增加，女方自然流產率上升。Kleinhaus K 等[9]對13 865 例有流產史的婦女進行回顧性分析發現，排除女方及其它相關因素後，隨著男性年齡的增加，女方自然流產率明顯上升; Slama R 等[10]研究也發現，男性年齡超過45 歲，其妻子發生自然流產的概率是小於25 歲男性的2 倍; Humm KC 等[11]通過全基因組測序發現，隨著男性年齡的增加，精子基因突變的可能性隨之升高，基因組的複製對堿基對交換、微缺失、微重疊等錯誤更為敏感，可能影響蛋白質編碼和( 或) 功能的新發突變累積，也可能由於精子成熟過程中表觀遺傳學的變化，導致胚胎發育不良、流產及其他負麵影響。

         4 男性年齡對其子代出生缺陷的影響

         4. 1 子代一般出生缺陷

        Alio AP 等[12]對美國1989 ～ 2005 年期間出生的子代進行分析，按子代父親年齡進行分組，共分為7 個年齡組( < 20 歲、20 ～ 24 歲、25 ～ 29 歲、30 ～34 歲、35 ～ 39 歲、40 ～ 45 歲和> 45 歲) ，與25 ～ 29歲年齡組相比，40 ～ 45 歲年齡組所出生死胎風險增加了24%，但出生小於胎齡兒的風險反而降低; 父親年齡> 45 歲組死胎風險增加了48%，低出生體重、早產兒的風險分別增加了19% 和13%; 另外，YANG Q 等[13] 對1999 ～ 2000 年期間出生的5 213 248例子代進行回顧性分析發現，在排除母親年齡因素後，隨著子代父親年齡的增加，出生子代發生唇齶裂、先天性心髒病、先天性髖關節脫位、氣管食管瘺、食管閉鎖、脊柱裂及四肢畸形等先天性疾病的比例有一定程度的升高。

       4. 2 子代染色體病及常染色體顯性遺傳病

        胚胎或胎兒染色體非整倍體發生率約占30% ～ 50%，絕大多數染色體非整倍體胚胎或胎兒會自然流產，但13、18 和21 三體以及性染色體數目異常的胎兒可能出生，他們占所有出生嬰兒的0. 3%，但大多數染色體非整倍體主要是孕產婦的原因，男性年齡的影響一直存有爭議[14]，大多數研究都沒有發現子代唐氏綜合征( Down's syndrome，DS) 及其他染色體非整倍體的發病率與父親年齡有關，有學者對352 例DS 患兒進行分析發現，隻有9. 1%DS 病例的原因來源於父親，他們認為高齡男性所生育子代DS的風險較低[15]。另外，性染色體數目異常也是最常見的，大約55% 的病例是由於精子導致的( 如: 45，XO 為80%; 47，XXX 為6%; 47，XYY 為100%; 47，XXY 為50%) ，研究並沒有發現高齡男性( 年齡>50 歲) 與性染色體數目異常有關，也沒有信息提示男性年齡和47，XXX、47，XYY 等有關，但由於病例太少以及缺少流產胎兒的染色體數據，很難確定病因最終是來源於精子還是卵子[16]。

        早在1975 年，就有研究認為4 種常染色體顯性遺傳病與子代父親的年齡有關，分別是軟骨發育不全( achondroplasia，ACH) ，Apert 綜合征、Marfan 綜合征及骨化性肌炎，有上述疾病的子代父親平均年齡比正常子代父親平均年齡要高出6. 1 歲，該疾病與母親的年齡及胎次沒有關係[17]。軟骨發育不全最常見的臨床表現是不成比例矮小症、腰椎前凸或大頭畸形，所占活產嬰兒的1 /25 萬，它是由於纖維母細胞生長因子第三受體( FGFR3) 基因突變引起的;另外，Crouzon 綜合征、Apert 綜合征及Pfeiffer 綜合征等常染色體顯性遺傳病是由於FGFR2 基因突變導致的，而FGFR3 及FGFR2 基因突變與父親高齡有顯著的關係[18]。

        5 男性年齡對子代精神認知障礙等疾病的影響 5. 1 兒童孤獨症

        兒童孤獨症( autism spectrum disorder，ASD) 是廣泛性發育障礙的一種亞型，多見於男性兒童，主要表現為不同程度的言語發育障礙、興趣狹窄、人際交往障礙和行為方式刻板等，據美國國立衛生研究院精神健康研究所的數據，美國兒童孤獨症患病率在1‰ ～ 2‰。Reichenberg A 等[19]對132 271 例兒童進行回顧性分析，他們發現父親高齡與子代ASD 的發生率有顯著關係，超過40 歲男性所生育子代ASD 發病率是< 30 歲男性的5. 75 倍; Buizer - Voskamp JE 等[20]通過對14 231 例兒童孤獨症患者與56 924例健康兒童進行對照研究後也發現，ASD與父親年齡呈顯著相關性，40 歲以上男性所生育子代ASD 發病風險比20 歲男性高出3. 3 倍。

        5. 2 精神分裂症

        有研究表明，高齡男性所生育子代患精神分裂症的風險增高。Sipos A 等[21]對來源於瑞典人群進行隊列研究發現，在排除社會人口、經濟、家族史及父母早亡等因素後，子代精神分裂症的發病率與父親年齡有關，超過50 歲男性所生育子代發生精神分裂症的比例是青年男性的1. 66 倍; Buizer -Voskamp JE 等[20]研究也發現子代精神分裂症與父親高齡( ﹥ 35 歲) 有顯著關係( OR = 51. 27) ，他們認為高齡男性的生殖細胞發生基因突變可能提高子代精神分裂症的風險，點突變、等位基因突變及染色體斷裂等都可能與子代精神分裂症有關; WU Yuejing 等[22]對中國漢族351 例精神分裂症患者進行回顧性分析，他們也認為在中國漢族人群中高齡父親可以增加子代精神分裂症和強迫症的風險，尤其是生育時父親的年齡超過35 歲。

         5. 3 情感障礙與癲癇

        有研究表明，高齡男性所生育子代重度抑鬱症、癲癇、雙向情感障礙等的發病風險增高。Buizer　- Voskamp JE 等[20]研究發現高齡父親所生子代發生重度抑鬱症的概率較年青父親要高; Vestergaard　M 等[23]也以96 654 例兒童為基礎進行隊列研究發現，35 歲以上父親所生育子代被診斷癲癇的可能性稍微高於年齡為25 ～ 29 歲父親; Chudal R 等[24]對出生於1983 ～ 1998 年的1 861 例雙向情感障礙　( bipolar disorder，BPD) 患者進行調查，年齡≥50 歲的父親所生育子代發生BPD 風險比年齡30 ～ 34 歲父親增加了2. 8 倍，而母親的年齡與BPD 的發病沒有關係。

       6 男性高齡對子代其它疾病的影響

        男性高齡生育時，其子代患白血病、中樞神經係統癌症、乳腺癌、多發性硬化病及肥胖等風險增高。Yip BH 等[25]對1961 ～ 2000 年期間出生的430萬兒童( ≤14 周歲) 及其父母進行了調查發現，父親年齡與子代白血病及中樞神經係統癌症發病率明顯相關( 最大年齡組分別是最小年齡組的51. 31 倍和51. 69 倍) ; Weiss - Salz I 等[26]研究也發現，在排除母親年齡因素以後，父親年齡與子代40 歲之前發生乳腺癌有非常顯著的關聯; Montgomery SM 等[27]回顧性分析了4 443 例被診斷多發性硬化症的住院病例，發現多發性硬化症的風險隨父親年齡的增加而逐步升高，而與母親的年齡無關，51 ～ 55 歲父親的子代多發性硬化症發病風險比21 ～ 25 歲的父親高出2 倍; 另外，Eriksen W 等[28]對挪威強製征兵的346 609 例( 1967 ～ 1984 年期間出生) 人群數據研究發現，他們發生肥胖風險隨其父親的年齡增加而增加，而與母親年齡沒有關係。

        綜上所述，高齡男性與高齡產婦一樣，隨年齡增加所生育子代健康風險也增加。高齡男性睾丸生精功能下降，精液量、精子濃度、精子活動力、精子形態等參數下降，伴隨著生育能力下降，卻與女性略有不同，不育高齡男性可以通過體外授精或卵胞漿內單精子注射等輔助生殖技術達到生育目的。高齡男性生育子代時，與年齡相關的精子基因突變及遺傳性( 尤其是常染色體顯性遺傳) 疾病會增加;另外，與年齡相關的精子表觀遺傳學改變可能引起高齡男性子代易患精神分裂症、ASD 甚至惡性腫瘤等疾病，但這些機製目前尚不清楚。

        鑒於越來越多的高齡男性準備自然或通過輔助生殖技術生育，建議他們在準備生育前應進行孕前谘詢及相關醫學檢測，了解子代可能存在的健康風險。另外，我們強烈建議，由於各種原因35 歲之前不想生育的年青男性可以到人類精子庫進行生殖保險，即在人類精子庫將現在年輕健康時的精子進行冷凍保存，以備將來生育時使用，這樣完全可以避免由於男性高齡引起的子代健康風險。

       【參考文獻略】