人的生育能力是有期限的，尤其是女性，約為十幾歲至五十歲之間的30～ 40年。超過35歲卵巢儲備迅速減少，生育能力呈指數型下降。女性的生育意願與經濟發達水平、勞動條件、收入水平及子女的成本收益關係，以及受教育程度等有著密切的聯係。目前，中國的很多年輕女性受教育以及事業的影響，為了自身的生存與發展，選擇先立業後生育[1];也有一部分夫婦年輕時受計劃生育政策的影響，當“單獨二孩”政策出台時，可以生育二胎的很多夫婦已超過40歲甚至45歲的生育高齡; 還有一些不幸的“失獨家庭”。如何有效、安全解決高齡夫婦生育，已成為當今中國醫療的棘手問題。
1 高齡對生育能力的影響無論男女，性成熟後，隨著年齡的增長，生育力逐漸下降，尤以女性更顯著。未采取避孕措施而一直未妊娠婦女的百分比隨著女性年齡增加而逐漸升高:20～ 24歲6%，25～ 29歲9%，30～ 34歲15%，35～ 39歲30%，40～ 44歲64%。高齡夫婦，據對生殖能力的影響而言，醫學界定義女性超過35周歲屬於高齡孕婦或高齡產婦，其中隱涵了母親的健康風險和生育畸形兒的風險增加。而男性未有統一的定義，普遍認為男性的生殖能力同樣受年齡影響，可能來得比女性遲一些，多數認為男性年齡超過40歲也是生育的一個主要危險因素[2]，並隨年齡增長出生子代的健康風險相應增加[3]。
2 高齡夫婦行輔助生殖時麵臨的自身問題高齡夫婦生育力下降迫使其尋求輔助生殖技術的幫助，據歐洲人類生殖和胚胎學協會指出:40歲以上女性尋求輔助生殖技術的比率已由2000年
的10%～ 15%上升到2009年的20%～ 25%[4]。然而即使應用輔助生殖技術，仍不能改變年齡導致的生育力降低。高齡不孕夫婦給輔助生殖技術帶來了新的挑戰，他們欲獲得正常子代需耗費更多時間、資金和精力。即便付出了巨大努力，仍然有多數夫婦不能如願。
2. 1配子質量下降
高齡女性在求助輔助生殖技術的過程中，由於卵巢儲備能力下降，在促排卵過程中可能由於卵巢反應不良，導致卵泡數目過少，獲卵率低以及在受精和胚胎培養過程中出現胚胎損耗而最終無法完成體外授精和胚胎移植(in vitro fertilization- embryotransfer，IVF- ET)的全過程。除卵巢儲備外，卵子的質量也隨著年齡的增加而逐漸下降，其可能原因為卵子內氧自由基等過氧化物的積聚，破壞了卵子的第一次減數分裂，引起卵母細胞染色體非整倍體增加，降低卵子的受精能力及其胚胎的發育潛力。高齡男性對生育能力的影響目前仍有爭議，大部分的研究顯示高齡男性精子密度、活動力及正常精子形態率呈下降趨勢，精子DNA碎片增加。這些均導致了高齡夫婦的低妊娠率及高流產率[5]。
2. 2高齡女性子宮器質性病變
隨著年齡的增加，子宮內膜基質細胞中DNA含量降低，子宮內膜細胞中雌孕激素受體減少，子宮內膜血流量減少，子宮發生器質性病變概率增加:子宮內膜一些病理性改變如子宮內膜息肉等，可導致子宮內膜容受性下降; 子宮肌瘤可改變子宮收縮力，影響配子的運輸和胚胎種植，也可引起肌壁、子宮內膜靜脈充血及擴張，使子宮內環境不利於孕卵著床或對胚胎發育供血不足，特別如果是子宮黏膜下肌瘤，肌瘤表麵的內膜可出現供血不足，影響受精卵著床; 盆腔炎症發生概率增加、前次剖宮產等均可影響受孕。
2. 3高齡女性內科合並症的風險增高隨著年齡的增加，多髒器功能趨於衰老，罹患內科疾病的風險進行性增加，高血壓、糖尿病等慢性疾病均可影響妊娠後母兒的安危，而嚴重的高血壓及糖尿病則無法耐受輔助生殖手術，更無法耐受妊娠。年齡對於心血管係統的最重要影響是使其逐漸喪失適應性，而妊娠期循環呈現一種高排低阻高血流動力學狀態的改變，相對於年輕的孕婦，高齡孕婦這種血流動力學的適應性改變會更加困難，妊娠期高血壓疾病一旦發展至重度可致胎盤早剝、醫源性早產、產後出血，危及母兒生命。高齡孕婦更易患妊娠期糖尿病，妊娠期糖尿病對胎兒的影響主要表現為巨大兒發生率高、胎兒生長受限、流產和早產、胎兒畸形; 對孕婦的影響為感染、羊水過多、難產、產道損傷等。因此對於合並有內科疾病的患者，需係統評估其全身狀況是否能夠耐受妊娠才能對其實施輔助生殖技術。
2. 4高齡與子代健康
高齡女性發生子代染色體及基因異常的可能性增加; 發生白血病、視網膜母細胞瘤等腫瘤的概率增加; 子代發生自閉症、雙相情感障礙、老年癡呆症等神經係統疾病的概率增加; 子代罹患高血壓、糖尿病等概率增加[6]。而高齡男性也會影響子代健康[5]:研究顯示高齡男性孕育的子代發生基因相關疾病的概率較正常人群發生率增加，FGFR3基因突變發生率增加，導致子代發生侏儒及軟骨發育不良概率增加; 子代發生腫瘤如白血病、兒童中樞神經係統腫瘤、乳腺癌的概率增加; 子代自閉症、精神分裂症及雙向情感障礙等精神疾病的概率也增加。同時由於父母與子代年齡差太大，撫養能力下降，子代生長的環境變故較多，生存壓力變大。這些都是高齡夫婦在尋求輔助生殖之前所必須考慮的問題。
3 高齡夫婦助孕方法
治療高齡不孕夫婦的輔助生殖措施包括人工授精，體外授精-胚胎移植及贈卵等。除贈卵外，其他治療措施僅縮短妊娠所需時間，並不直接影響卵子或胚胎質量。
3. 1人工授精
對於雙側輸卵管通暢、丈夫精液檢查正常，卵巢儲備功能在可接受範圍內的高齡女性也可選擇人工授精方式助孕，不過對此助孕方式仍是有爭議的: 大多數文獻報道其活產率低於5%，同樣流產率也很高[7]。因此不宜作為首選的助孕方式。
3. 2體外授精-胚胎移植(IVF- ET)
40歲以上女性行體外授精-胚胎移植技術助孕的活產率約3. 5%～ 10%左右，且每增加一年，活產率下降顯著，而自然流產率則高達33%～42%[7]。人類受精及胚胎管理局(human fertilisationand embryology authority，HFEA)研究表明: 每IVF周期的活產率，38～ 39歲女性為19. 2%，40～ 42歲迅速降為12. 7%，43～ 44歲為5. 1%，45歲以上為1. 5%[8]。盡管活產率很低，但體外授精-胚胎移植仍是高齡不孕夫婦的首選治療方案。對於是否進行常規IVF還是單精子卵漿內注射(ICSI)取決於男方精子質量和卵子透明帶的情況。單純因高齡選擇ICSI，並無益處。
3. 3著床前遺傳診斷(PGD)/遺傳學篩查(PGS)
著床前遺傳診斷(preimplantation geneticdiagnosis，PGD)PGD是建立在IVF- ET的基礎上的，首次PGD妊娠成功在1990年。理論上對高齡婦女進行植入前胚胎遺傳學診斷，挑選出正常的胚胎進行移植可降低高齡婦女的流產率，然而回顧性研究表明，用於高齡女性的著床前遺傳學篩查(preimplamantion genetic screenins，PGS)並不增加妊娠率，究其原因，①熒光原位雜交技術(FISH)等方法並不能檢測所有的染色體。②染色體嵌合型: 即胚胎中的所有細胞染色體並不是一樣的，因此囊胚活檢染色體正常並不意味著該囊胚中的其他細胞也是正常的。③高齡婦女往往存在獲卵率低、形成胚胎少的情況，加上胚胎發育可受囊胚活檢影響，極有可能無法選擇到染色體正常的胚胎供患者移植。④有些囊胚活檢的結論並不確定，這些胚胎就不能用於移植，造成了胚胎的浪費。在迄今發表的文獻中，共有17例PGD誤診，包括10例采用PCR方法及7例采用FISH方法[9]，因此，PGD/PGS可能的誤診應讓患者夫婦雙方充分知情，慎重選擇。
3. 4贈卵
在過去的30年裏，贈卵技術已由單純的應用於卵巢早衰患者普及到高齡女性。據美國CDC 2005年的報道，在任何年齡，采用供卵其妊娠率均高達每移植周期50%，60歲的女性可通過贈卵及激素支持以孕育子代證明了絕經後的子宮仍然有支持妊娠的能力，但高齡妊娠所帶來的妊娠期並發症不容忽視。同時贈卵所帶來的種種社會、倫理上的問題也是不容忽視的，需分別確定“生物學母親”和“法律母親”的權力和義務，以及出生子代未來的家庭關係、血緣關係等。為此，我國輔助生殖技術管理規範有明確的限製性規定，贈卵者僅限於接受人類輔助生殖治療周期中取卵的婦女; 為保障贈卵者的切身利益，應當在其每周期取成熟卵子20個以上，並保留15個以上的基礎上進行贈卵; 對實施贈卵技術而獲得的胚胎必須進行冷凍，對贈卵者應在半年後進行艾滋病抗體和其他相關疾病的檢查，獲得確定安全的結果後方可解凍相關胚胎[10]。
3. 5卵細胞核移植技術
雖然贈卵能為高齡女性解決生育問題，但並不圓滿，這些女性隻是孩子的生物學母親，而不是遺傳學意義的母親。近年來，核移植技術的發展為卵子重建提供了一些新的解決辦法。將生殖泡從高齡女性不成熟卵子中分離出來，並與去除生殖泡的年輕女性的卵漿進行融合，重建後的卵子再經過體外成熟用ICSI方式受精發育成胚胎。然而，由於高齡婦女獲卵較少，實際操作中能夠用於生殖泡核移植的卵子並不多，應用價值並不大。而且由於供卵者卵細胞漿中線粒體DNA被帶入受卵細胞漿者基因中的可能也是不可忽視的一個問題，在沒有確切了解這項技術對人類遺傳的確切影響之前必需慎重使用。目前在我國禁止使用該項技術。
4 總結
對高齡不孕夫婦行輔助生殖技術牽涉到的問題較廣，包括高齡婦女身體條件是否適合妊娠、妊娠並發症增加、生育不健康孩子給家庭與社會帶來負擔等，而采用供卵婦女將麵臨更多更大的社會倫理壓力。麵對越來越多的高齡不孕夫婦，應該事先告知其妊娠的低概率以及高風險，根據患者的身體狀況和卵巢儲備等做出綜合評估，為其選擇合適的輔助生殖治療方式，或者做出放棄助孕技術的艱難決定。
【參考文獻】
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[10] 衛生部關於印發人類輔助生殖技術與人類精子庫校驗實施細則的通知[Z].衛科教發，2006.
