特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是指外周血血小板計數減少的良性血液係統疾患，好發於20~40歲育齡期女性。其機製是機體產生自身血小板抗體，造成血小板破壞，同時伴有血小板生成障礙，導致血小板計數減少，故又命名為免疫性血小板減少症。
1996年，英國血液學會母胎血液學組首次針對妊娠合並ITP製訂診治指南[1]。2003年英國血液學會和2011年美國血液學會製訂的關於ITP的診治指南，以及2010年由北美洲、歐洲和澳大利亞的22名專家共同發表的國際共識(簡稱國際共識)中，均有部分內容涉及妊娠合並ITP的診療建議[2-4]。但妊娠合並ITP患病率較低，缺乏充足的隨機對照臨床研究，各指南的診治建議主要基於臨床經驗以及專家共識。2014年日本血液學會、產科學會、兒科學會及麻醉學會針對妊娠合並ITP臨床中關注的具體問題製訂了診療共識[5]。現介紹該診療共識的主要觀點，並結合文獻及臨床診治經驗進行解讀。
該診療共識中出現的證據等級由推薦強度和證據性質2部分組成。推薦強度分為2級：1級為強烈推薦，指信賴度高的證據，幾乎所有研究中良好結局多於不良結局;2級為一般推薦，指雖然良好結局多於不良結局，但信賴度較低。證據性質分為3類：A類指在多數隨機對照試驗及臨床觀察研究中有確定的證據;B類指在隨機對照試驗中肯定性有限，但在臨床觀察研究中得到肯定性的證據;C類指在存在明顯不足的隨機對照試驗中得到的證據，或在臨床觀察研究中得到的一般結論或間接結論。
一、ITP患者可否妊娠？
目前尚無明確的關於維持妊娠所需血小板數目的共識，但妊娠前血小板計數<(20~30)×109/L、有出血症狀且控製困難、對治療無效或有嚴重合並症(糖尿病、高血壓、脂代謝異常、腎病、自身免疫係統疾病或既往存在血栓病史)者不建議妊娠(推薦級別2C)。建議對ITP要求妊娠的患者，妊娠前應充分告知以下幾點：(1)雖然妊娠期出血風險相對較低，但仍存在發生嚴重出血(尤其是新生兒顱內出血)的風險。(2)抗心磷脂抗體陽性者，流產及動靜脈血栓形成的風險增加，若既往存在流產史或血栓病史，建議使用肝素抗凝治療。(3)妊娠過程中存在血小板計數進一步降低的可能，必要時需要治療。(4)妊娠期對血小板減少的治療可能引起高血壓、糖尿病、脂代謝異常等相關並發症。
【解讀】血小板計數>(20~30)×109/L的ITP患者自發出血的風險相對較低，如果患者對治療有效，妊娠期出血大多可控製，且妊娠期處於生理性高凝狀態，因此ITP患者因出血導致無法繼續妊娠的可能性較低。雖然尚無臨床研究報道ITP患者妊娠及分娩的禁忌證，但如果妊娠前血小板重度減少伴出血傾向、且治療無效，考慮到多數患者妊娠期血小板計數將進一步降低，在自發出血無法控製的情況下，母兒將處於危險狀況，故上述情況不建議妊娠[3-8]。
二、有妊娠需求的ITP患者是否推薦妊娠前行脾切除？
ITP患者血小板計數<(20~30)×109/L，且對糖皮質激素或大劑量丙種球蛋白(簡稱丙球)治療無效，或糖皮質激素治療存在嚴重不良反應時，可考慮在妊娠前行脾切除(推薦級別2C)。對於大劑量丙球治療有效，但預計妊娠期需要反複使用者，亦可以考慮在妊娠前行脾切除。
【解讀】目前其他指南中並無ITP患者妊娠前行脾切除的指征。既往臨床研究顯示，ITP患者半數以上在妊娠期會出現血小板計數進一步下降[2,9]。當血小板計數<(20~30)×109/L且伴有出血症狀時，需要進行治療。基於妊娠期治療安全性與致畸性的考慮，目前藥物治療僅限於糖皮質激素或丙球。故對於妊娠前糖皮質激素、丙球治療無效或激素不良反應嚴重者，可考慮於妊娠前行脾切除。此外，若妊娠前血小板計數重度減少，但既往丙球治療有效者，則妊娠期有反複使用或在妊娠早期即需使用丙球的可能，考慮到輸注血製品潛在副作用、治療敏感性降低及經濟費用較高等因素，此類患者可於妊娠前行脾切除。臨床上應注意，妊娠前已行脾切除的患者體內仍存在抗血小板抗體，這些抗體可通過胎盤，有研究認為可能增加新生兒血小板減少症的發生風險[9-10]。
三、妊娠期首次發現血小板減少的鑒別診斷
妊娠期首次發現血小板減少時，推薦行以下檢查(推薦級別2C)：(1)外周血全血細胞常規分析及血塗片：可了解血小板凝集情況，有無破碎紅細胞，白細胞有無形態及數目異常。(2)肝、腎功能檢查。(3)監測血壓。(4)尿常規(蛋白、潛血、沉渣)。
目前尚無確切的檢查可明確妊娠首發的血小板減少的病因，故妊娠期ITP的診斷為排除診斷。當鑒別存在困難時，血小板計數<50×109/L者應按ITP處理。
【解讀】妊娠期血小板減少的發生率約為10%，其病因主要為妊娠期血小板減少症(gestational thrombocytopenia，GT)，約占70%。GT一般為不明原因的血小板輕度減低，血小板計數常在70×109/L以上，產後1~2個月恢複正常，不發生新生兒血小板減少。其次為妊娠期高血壓疾病引起的血小板減少，約占20%。ITP引起的血小板減少不足10%，其他原因還有血栓性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒症綜合征、抗磷脂綜合征、血栓性微血管障礙及彌散性血管內凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)等[8]。因此妊娠期首發的血小板減少應進行相關鑒別診斷。鑒別診斷時，首先行外周血塗片，除外先天性巨大血小板減少症、假性血小板減少症、白血病等。若存在破碎紅細胞、可疑血栓性微血管障礙和DIC時，應進行凝血功能及腎功能檢查。肝功能檢查可除外肝髒疾病。同時還需除外可導致血小板減少的感染性疾病[幽門螺旋杆菌(helicobacter pylori，Hp)、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染][4-5]。合並高血壓及蛋白尿時應考慮子癇前期或溶血、肝酶升高和血小板減少(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets，HELLP)綜合征。如果不伴白細胞數量及形態異常、淋巴結腫大等症狀，則不需要進行骨髓穿刺。目前多數研究發現，ITP患者並非均存在抗血小板抗體升高，美國血液學會指南認為，抗血小板抗體不是必需的檢查項目[4]。妊娠期首次出現的血小板減少，應常規進行抗磷脂綜合征、係統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的篩查[2,8]。
四、建議妊娠期應維持的血小板數目
妊娠早期及中期，無出血症狀時，建議維持血小板計數>30×109/L(推薦級別2C)。
【解讀】妊娠期應維持的血小板數目尚無明確的標準。該診療共識認為，無出血症狀的ITP患者，妊娠早期及中期維持血小板計數>30×109/L時不需要治療，與非妊娠期ITP患者的治療指征一致。此觀點與美國血液學會、英國血液學會及國際共識[2-4]均一致。但這部分患者妊娠期需要嚴密監測。若妊娠早中期需進行有創操作，應通過治療使血小板計數升高。
五、妊娠合並ITP的治療
妊娠合並ITP的治療推薦使用糖皮質激素或丙球(推薦級別1C)。治療方案應結合患者孕周及其他合並症綜合考慮。有出血傾向者推薦以下治療方案：(1)輕微出血傾向：同妊娠前治療，使用激素者維持妊娠前用量。(2)明顯出血傾向：起始劑量為潑尼鬆10~20 mg/d，起效後逐漸減至維持量5~10 mg。(3)妊娠前首次診斷者出現明顯血小板減少及出血傾向：起始劑量為潑尼鬆0.5~1 mg/(kg·d)，血小板計數維持(20~30)×109/L以上且出血傾向改善後2周可逐漸減量。(4)嚴重出血傾向：期待快速起效時，可考慮大劑量的丙球0.4 g/(kg·d)持續3~5 d，或甲基潑尼鬆龍1 g/d持續3 d，同時可輸注血小板。(5)糖皮質激素和丙球可同時使用。
【解讀】英國血液學會、美國血液學會、國際共識等既往指南主要以血小板計數結合出血傾向為治療指征[2-4]。與既往指南不同，該診療共識主要根據出血傾向的嚴重程度推薦治療方案。臨床研究顯示，妊娠期血小板重度減少的患者並不一定出現明顯出血傾向，母兒不良結局也並不單純與血小板數目正相關[11-12]。因此，治療指征應更多考慮出血傾向及其嚴重程度。
該診療共識推薦妊娠期ITP的藥物治療首選口服糖皮質激素，與既往指南一致，但該診療共識推薦的劑量更為保守。目前妊娠合並ITP采用糖皮質激素治療的不良反應已受到關注，當潑尼鬆劑量>15 mg/d時，增加早產、子癇前期、胎兒生長受限以及先天性出生缺陷的風險[13]。但目前並沒有充足的隨機對照臨床研究明確潑尼鬆劑量與母體並發症及胎兒遠期影響的關係，故該診療共識認為應該避免長期大劑量使用糖皮質激素。為降低糖皮質激素治療帶來的相關並發症，以最低治療劑量使血小板計數維持在相對安全的水平更為適宜，並非一定要以血小板計數恢複正常為目標。
六、Hp陽性的ITP患者妊娠期除菌治療的安全性和指征
ITP患者如果合並Hp陽性，在非妊娠期經除菌治療後，50%以上的患者血小板計數可上升。但妊娠期除菌治療應權衡藥物對胎兒的影響(推薦級別2C)。
【解讀】研究顯示，Hp陽性的非妊娠期ITP患者除菌治療後，50%以上可出現持續性血小板升高，認為有必要進行除菌治療[14-15]。但ITP患者在妊娠期聯合使用除菌治療相關藥物(氨苄西林、克拉黴素、質子泵抑製劑等)的安全性及有效性尚缺乏對照研究。故該診療共識推薦Hp陽性的ITP患者應在妊娠前接受除菌治療。妊娠期首次發現Hp陽性，考慮到大部分患者糖皮質激素或丙球治療同樣有效，故不推薦妊娠期進行除菌治療，但應在產後接受除菌治療。如果妊娠期Hp陽性患者對其他藥物治療無效，繼續妊娠風險較高時，可權衡除菌治療的安全性及有效性，在妊娠8~12周後慎重使用。
七、妊娠期血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體激動劑的使用
除必要情況下，不建議妊娠期使用TPO受體激動劑(推薦級別1C)。
【解讀】國際共識提出，TPO受體激動劑有一定毒性，故不推薦妊娠期使用[3]。Gernsheimer等[7]也認為，目前沒有妊娠期使用TPO受體激動劑的報道，對胎兒的影響尚不明確，故不推薦使用。該診療共識認為，妊娠前使用TPO受體激動劑治療者，如果有妊娠要求應停止使用，改用糖皮質激素，待血小板穩定後再妊娠。
八、妊娠期脾切除適應證
妊娠期脾切除誘發流產的風險較高，不推薦進行(推薦級別1C)。
【解讀】英國血液學會、美國血液學會、國際共識的指南認為，妊娠早期脾切除流產風險較大，妊娠29周以後受增大子宮的影響，脾切除困難，故推薦可在妊娠中期行腹腔鏡下脾切除，其指征為糖皮質激素和丙球治療後血小板計數仍<10×109/L、且存在出血傾向的難治性患者[2-4]。但目前臨床上有必要在妊娠期進行脾切除的病例非常少，僅限於個案報道，尚缺乏安全性及有效性的對照研究，其出血及流產的風險無法評估，故該診療共識並不推薦。
九、是否應預防靜脈血栓
ITP本身不是靜脈血栓形成的高危因素，若存在血栓形成的其他高危因素可考慮預防治療。ITP並不增加不孕或習慣性流產的風險(推薦級別2C)。
【解讀】目前尚未檢索到ITP增加血栓形成風險的報道。部分ITP患者合並抗磷脂綜合征，對於抗心磷脂抗體陽性的ITP患者，如果存在血栓形成的高危因素，應考慮在妊娠期及產後使用低分子肝素抗凝[16]。針對低分子肝素導致血小板進一步降低的顧慮，Gernsheimer等[8]根據臨床經驗提出，血小板計數>50×109/L時抗凝治療是安全的。當ITP患者出現嚴重血小板減少時，應警惕因血栓形成而導致的血小板進一步減少。
十、ITP患者的分娩時機及分娩方式
妊娠合並ITP的患者，原則上可等待自然臨產，但應結合宮頸成熟度，在足月後考慮計劃分娩(推薦級別2C)。
血小板計數控製正常的情況下，可等待自然臨產。如果超過預產期、具有產科引產指征、胎膜早破無宮縮，可考慮人工引產。隨著孕周增大，多數患者血小板計數進一步降低，尤其在妊娠晚期可能會顯著下降，故在妊娠37周後結合宮頸成熟度可考慮計劃分娩。如果患者對標準治療無效，血小板進行性下降或存在出血傾向時，可遵循以下原則計劃分娩：妊娠不足34周者，盡可能保守治療，延長孕周;妊娠34周後，則考慮終止妊娠。
根據產科指征選擇分娩方式。經陰道分娩者建議血小板計數>50×109/L;椎管內麻醉下剖宮產者建議血小板計數>80×109/L。可在分娩前使用糖皮質激素或大劑量丙球治療(推薦級別2C)。為達到上述血小板計數安全閾值，預產期前2月時，如果血小板計數<50×109/L，推薦口服潑尼鬆，起始劑量為10 mg/d，根據血小板上升情況必要時可增加劑量;或計劃分娩前輸入丙球0.4 g/(kg·d)持續5 d。對丙球或糖皮質激素治療無效者，分娩前備血小板。
【解讀】關於妊娠合並ITP患者的分娩時機，既往指南並無明確觀點。該診療共識提出的分娩時機，還應結合血小板數目、藥物治療的有效性、是否伴有產科並發症、胎兒成熟度及宮內情況、以及醫院血源供給及綜合救治能力等多方麵因素綜合評估。
關於妊娠合並ITP患者的分娩方式，美國血液學會提出，既往妊娠期發生胎兒顱內出血、或分娩的新生兒有顱內出血病史者，應考慮剖宮產終止妊娠[4]。但有臨床對照研究發現，並沒有證據證實血小板減少患者剖宮產較陰道分娩更能避免新生兒顱內出血[3]。已報道的新生兒出血性並發症多發生在生後24~48 h(此時血小板數目最低)，並未顯示與分娩方式有明確相關性[3,8]。故妊娠合並ITP患者的分娩方式應由產科指征決定，同時應避免采取可能引起胎兒或新生兒出血的操作，如胎兒頭皮取血、胎吸、產鉗助產等。
目前尚無分娩時血小板數目的明確閾值。多數臨床研究認為，胎兒與母體的血小板數目並無相關性，對母體治療並不能提高胎兒血小板數目，故提出血小板數目的安全閾值隻是為避免分娩期母體出血[2,4,17]。有限的病例研究結果顯示，血小板計數>50×109/L以上者經陰道分娩是安全的[2]。故在分娩前可采取治療措施提高血小板數目。此外，血小板計數<50×109/L者均有陰道分娩及剖宮產分娩的安全性報道[11-13]。故仍應結合患者的具體情況選擇分娩方式。
十一、分娩時麻醉方式的選擇
無出血傾向的ITP患者，血小板計數>80×109/L可行椎管內麻醉。如果血小板計數為(50~80)×109/L，應評估患者行椎管內麻醉或全身麻醉的利弊後決定麻醉方式(推薦級別2C)。
【解讀】椎管內麻醉較全身麻醉對胎兒以及母體的影響小，故ITP患者應盡可能選擇椎管內麻醉。但穿刺時或硬膜外導管拔出時出血引起的血腫，可能導致神經性後遺症，故出血傾向是椎管內麻醉的主要禁忌證。目前缺乏椎管內麻醉引起血腫的風險與血小板數目間相關性的研究。Choi和Brull[18]研究顯示，14篇文獻共324例接受椎管內麻醉的妊娠合並ITP患者,麻醉前血小板計數為(2~26)×109/L，均未出現麻醉並發症。van Veen等[19]報道5例剖宮產時出現硬膜外血腫的患者，除了血小板減少外，均合並其他導致出血傾向的疾病。故認為ITP患者如果未合並其他導致出血傾向(DIC、HELLP綜合征等)的疾病，血小板計數>80×109/L時行椎管內麻醉是安全的。如果血小板計數為(50~80)×109/L，且不合並其他導致出血傾向的疾病時，應權衡患者行全身麻醉與椎管內麻醉的風險，綜合決定。關於剖宮產術後或陰道分娩後的鎮痛，因非甾體類藥物可降低血小板聚集功能，故血小板計數顯著減少的患者應避免使用此類藥物。
十二、剖宮產時需注意的問題
注意患者的出血傾向。口服糖皮質激素者應警惕術後感染風險增加(推薦級別2C)。
【解讀】Jung和Inder[20]研究顯示，非妊娠期的ITP患者外科手術後出血、敗血症、肺炎的發生率增加，轉重症監護病房的概率和病死率均增高。但目前並未發現妊娠合並ITP患者術中出血量及出血性並發症發生率增加。因此該診療共識認為，應更關注出血傾向及長期使用糖皮質激素導致的感染。術前預防性使用抗生素可減少術後感染概率，推薦切皮前30~60 min時給予氨苄西林或一代頭孢菌素類抗生素。關於切口的選擇，無相關證據表明選擇縱切口比橫切口更佳。
十三、接受治療的ITP患者產後哺乳的安全性
糖皮質激素或丙球治療對哺乳影響較小，產後不需要限製哺乳(推薦級別2C)。
【解讀】該診療共識推薦，潑尼鬆用量<50 mg/d對母乳及新生兒的影響較小[21]。美國兒科學會認為，潑尼鬆龍與潑尼鬆可在哺乳期使用。免疫球蛋白是母乳的天然成分之一。Achiron等[22]研究顯示，69例接受過丙球治療[妊娠期0.4 g/(kg·d)，連續用藥5 d，分娩後6周與12周各用藥1 d]的多發性硬化患者，累計哺乳108例新生兒，未發現嚴重副作用。
硫唑嘌呤、環孢素等免疫抑製劑可能通過哺乳對子代產生免疫抑製作用，故免疫抑製劑對哺乳的安全性尚不明確。近年來用於治療難治性ITP的TPO受體激動劑，在母乳中的含量及對子代的影響也不明確，故應避免在哺乳期使用。
十四、分娩前胎兒血小板數目的預測及測定
前次分娩的新生兒如果存在血小板減少，與此次分娩的新生兒發生血小板減少有較強相關性(推薦級別2C)。
不推薦經皮臍血穿刺測定胎兒血小板數目及胎兒頭皮血采集測定血小板數目(推薦級別1C)
【解讀】既往指南均認為，母體血小板數目、抗血小板抗體、既往脾切除史均不是新生兒發生ITP的預測因素[2-4]。如果前次分娩的新生兒發生ITP，對此次分娩的新生兒發生ITP有較高的預測價值[23-25]。
臍血穿刺測定胎兒血小板數目可導致1%~2%的胎兒病死率[26]，與ITP患者分娩的新生兒病死率相似，弊大於利。胎兒頭皮血采集測定血小板數目可能因血液凝固、羊水混入等因素，導致測定結果不準確。上述2種方法均不推薦使用[2-3]。
十五、新生兒出血的風險、評估及治療
ITP患者分娩的新生兒，應注意以下幾點：(1)新生兒血小板計數<50×109/L的發生率約為10%，顱內出血的發生率約為1%。(2)無論新生兒是否存在出血症狀，推薦通過分娩時臍血或新生兒外周血測定血小板計數。(3)新生兒出生時血小板計數<150×109/L應重複測定，通常最低值發生於生後2~5 d，但也可在生後更長時間發生。(4)無出血症狀、血小板計數<30×109/L的新生兒，應使用大劑量丙球或糖皮質激素治療。(5)存在出血傾向、血小板計數<30×109/L的新生兒，使用大劑量丙球或糖皮質激素的同時，輸入血小板，維持血小板計數>50×109/L(推薦級別2C)。
推薦丙球為新生兒ITP的一線治療方案，糖皮質激素為二線治療方案。丙球使用劑量為每次1 g/kg，根據使用後出血症狀以及血小板計數的變化決定是否反複使用。值得注意的是，治療後即使血小板計數上升，仍有再次下降的可能，應嚴密觀察。糖皮質激素的劑量為潑尼鬆2 mg/(kg·d)，2周後根據血小板計數的變化逐漸減量。
【解讀】妊娠合並ITP時，部分抗血小板抗體可通過胎盤進入胎兒體內，使胎兒血小板被破壞。臨床研究顯示，ITP患者分娩的新生兒中，血小板計數<50×109/L、20×109/L的發生率分別為10%與5%[27-28]。新生兒最嚴重的並發症為顱內出血，發生率為1%，常於生後1~3 d內發生[27]，但也有報道在胎兒期發生，預後不良，半數左右會引起嚴重的神經係統後遺症甚至死亡。在新生兒顱內出血的病例報道中，部分患兒無臨床症狀、血小板計數可>50×109/L[23]。故該診療共識推薦，無論胎兒/新生兒有無出血症狀，分娩時應常規測定臍血或生後早期監測血小板數目。如果血小板計數<150×109/L，應反複測定直至正常或至少有升高傾向。觀察期間新生兒血小板計數<50×109/L時，應進行頭顱超聲等影像學檢查。
新生兒血小板減少應進行鑒別診斷。早產兒、低出生體重兒也可發生血小板減少。其他可導致新生兒血小板減少疾病包括同種免疫性血小板減少症、Upshaw-Shulman綜合征、先天性血小板減少症等。同種免疫性血小板減少症引起顱內出血的發生率較高。此外，ITP經產婦分娩的第2胎，新生兒血小板減少的程度可能進一步加重[29]。
既往指南均推薦大劑量丙球作為新生兒血小板減少的一線治療[2-4]。使用1次後多數患兒血小板計數升高。需根據血小板計數的變化考慮是否反複使用。
既往指南沒有明確推薦糖皮質激素的使用時間。日本的臨床研究發現，使用糖皮質激素治療後，多數新生兒血小板計數可在生後1~2周時升高，故推薦糖皮質激素使用至生後2周，再逐漸減量[13,30]。
總之，ITP病情複雜多樣，症狀輕重不一。臨床上應結合每位患者的具體情況，靈活製訂相應的治療方案。對妊娠合並ITP患者的妊娠期保健和治療仍有待更多臨床資料的積累和研究。
參考文獻(略)
