在臨床病理診斷工作中，輸卵管一直處於微不足道的地位。因為在傳統觀點上，除了輸卵管異位妊娠外，原發於輸卵管的其他病變罕見，許多輸卵管腫瘤或瘤樣病變往往為偶然發現，似乎沒有太多臨床意義。但近些年的研究表明，輸卵管(尤其是傘端) 在某些盆腔腫瘤的發生中起著關鍵作用，因此這一器官受到越來越多的關注。本文從輸卵管解剖及組織學談起，對輸卵管黏膜化生、增生與非典型增生、癌前病變及其與盆腔腹膜癌、卵巢癌的關係做一係統介紹。以期使大家能在臨床及外檢工作中正確認識輸卵管病變，並充分重視其臨床意義。
1、輸卵管解剖與組織學
輸卵管起源於副中腎管(Müllerian 管) ，正常情況下位於子宮和卵巢之間的闊韌帶內，起於宮角止於卵巢外上方，分為間質部、峽部、壺腹部及漏鬥部( 包括傘端) 4部分。間質部與宮腔延續，斜向外上穿行於子宮角； 峽部位於宮角外，長約1cm，壁厚腔窄；壺腹部最長( 約占輸卵管1/2) ，壁薄彎曲，黏膜皺襞複雜；漏鬥部開口於腹腔，傘端內麵縱行黏膜皺襞直接與卵巢密切接觸，具有拾卵作用。輸卵管黏膜襯覆單層上皮，由纖毛細胞、分泌細胞和插入細胞3 種成分構成。最常見的是纖毛細胞，其次是分泌細胞，二者占黏膜上皮＞90%。
纖毛細胞呈棱柱狀( 二維切麵呈柱狀)，遊離緣具有纖毛；分泌細胞呈柱狀或錐形，遊離緣有微絨毛，隨月經周期變化而呈現不同程度的分泌；插入細胞是分泌細胞的變異型，零星散在，細胞核較長，在月經前期和月經期數量增多。分泌細胞和纖毛細胞以不規則的長度交替排列，二者總體沒有明顯數量差異，免疫組化可清晰地勾勒出二者的成分比例；分泌細胞bcl-2陽性，p73陰性，而纖毛細胞與之相反。
根據在輸卵管中的部位、卵巢激素水平和生育年齡，黏膜上皮構成比例有不同變化: 壺腹部纖毛細胞可達60%，峽部約30%； 卵泡期在雌激素作用下纖毛細胞增大增高，分泌細胞隨著頂部分泌顆粒的儲積也逐漸增高； 而黃體期受孕激素影響，纖毛細胞變短小，分泌細胞突出於表麵以頂漿分泌方式釋放分泌物後變得矮小，這種變化以漏鬥部最為明顯。隨著年齡的增長，黏膜組織收縮和上皮細胞的複雜性降低，類似於絕經後子宮內膜，黏膜皺襞逐漸變鈍。輸卵管傘端開放於腹膜腔，其黏膜上皮與腹膜間皮相互移行，而且黏膜上皮與黏膜固有層內淋巴管關係密切。
2、輸卵管上皮化生與良性增生性病變
輸卵管局灶上皮常有黏液上皮化生、宮內膜上皮化生、移行細胞化生，還可有分泌空泡變和嗜酸性變等，但是因這些改變的臨床意義一般不大而不被重視，往往被低診或漏診。
2.1 黏液上皮化生較常見。輸卵管上皮被柱狀黏液上皮取代，黏液化生可伴發輸卵管炎症或其他類型化生，甚至13%～16%可伴有闌尾黏液性病變，8.7%伴卵巢黏液性病變。輸卵管化生灶局限，可有炎性背景，無浸潤或異型性，仍屬於良性，而非轉移性病變。但伴有多部位黏液病變者，可能與P-J綜合征有關，有報道稱其抑癌基因STK11發生突變。
2.2 移行細胞化生主要位於輸卵管傘端黏膜上皮與間皮交界部，呈多灶性，平均直徑( 0.01 ～0.1cm)，可與黏液上皮化生伴隨發生。位於漿膜麵的化生細胞巢也稱為Walthard細胞巢，其細胞大小形態一致，可見核溝，無核分裂象，p63強陽性。
2.3 宮內膜上皮化生少見。表現為纖毛細胞明顯減少，代之以排列較為擁擠的柱狀上皮增生，上皮下沒有宮內膜間質樣細胞，藉此可與內膜異位鑒別。因為宮內膜的上皮也主要由柱狀分泌細胞和纖毛細胞構成，隻是柱狀細胞占比遠大於纖毛細胞，所以宮內膜上皮化生與輸卵管分泌細胞過度生長( secretory cell outgrowth，SCOUT) 不易區分，後者纖毛細胞成分幾乎消失。有文獻顯示，WT1 在漿液性腫瘤細胞核呈陽性，但在宮內膜樣腫瘤為陰性，可用來鑒別不同上皮分化。
2.4 妊娠相關變化包括過度分泌和Arias-Stella( A-S)反應，前者可見核下空泡；後者似子宮內膜腺上皮的A-S反應，細胞核增大深染、胞質透亮和胞膜清晰。
2.5 其他上皮類型改變包括細胞內出現明顯的分泌囊泡和胞質嗜酸性變，這些被認為是分泌細胞的“過度漿液性分化”。有報道顯示，在輸卵管的子宮內膜異位病灶基礎上，可發生嗜酸性合體細胞改變。另外，輸卵管黏膜內偶見砂礫體鈣化，可能是上皮脫落死亡後的繼發性改變，這種情況有時與卵巢的交界性漿液性腫瘤伴發。
2.6 輸卵管上皮細胞非典型性激素水平波動或炎症刺激均可使輸卵管上皮細胞核形態發生改變。但這些反應性改變仍然保留細胞極向和纖毛細胞，藉此可與克隆性增生相鑒別。重度急、慢性輸卵管炎( 包括輸卵管結核) 可導致上皮旺熾增生，核增大深染，上皮結構紊亂，似篩狀生長，增生的上皮甚至可突入黏膜下淋巴管內，與腫瘤非常相似，形成所謂的“假癌性增生”。與癌鑒別的關鍵是病變的炎症背景顯著，大體檢查和低倍鏡觀察無真正的瘤塊，而鑒別還需結合病史及影像學檢查。
2.7 輸卵管乳頭狀增生也稱為微小乳頭狀瘤，特征是黏膜上皮乳頭狀增生。與黏膜皺襞相比，乳頭結構更複雜，管腔內可見離散的小乳頭。有文獻報道，輸卵管乳頭狀增生可伴發卵巢或盆腹膜交界性漿液性腫瘤，而且輸卵管也可單獨發生交界性漿液性腫瘤。
3、輸卵管癌及其前驅病變
3.1 輸卵管癌的兩種臨床表型輸卵管癌可分為經典型和傘端型兩種表型: 經典型腫瘤主要位於壺腹部管腔內，傘端常粘連閉鎖，瘤體通常較大，破壞輸卵管肌壁並可擴展到管外。這種類型已被大家熟知，診斷上沒有困難和歧義。傘端型是近年提出的類型，腫瘤位於開放的傘端，瘤體雖較小，但易在腹膜和卵巢表麵播散種植。因此，傘端型尤其是“早期”輸卵管傘端癌，常以“隱匿癌”或“偶發癌”形式被發現，包括以下3 種情況:
①按照傳統標準診斷為卵巢或腹膜癌手術切除的輸卵管中發現微小癌灶；
②子宮或卵巢的非上皮性病變或其他原因連帶切除的輸卵管中，偶然發現輸卵管癌灶；
③為減低癌症風險對BＲCA 基因突變攜帶者行預防性卵巢輸卵管切除術，發現輸卵管癌灶。文獻證實，如果對輸卵管取材更加規範和細致，早期傘端癌檢出率可從＜ 2. 5%明顯升高至17%。
3.2 漿液性癌的前驅病變輸卵管癌以漿液性癌最為多見，其前驅病變包括輸卵管SCOUT 和p53 印記。這些病變主要位於傘端，少數位於壺腹部。SCOUT 定義為＞30個分泌上皮連續增生，可呈假複層排列，其免疫組化特征為bcl-2 陽性，但p53 陰性，Ki-67 增殖指數低；與正常黏膜上皮比較，PAX2 表達丟失或降低。這是一種可能具有潛在危險的癌前病變。研究發現，卵巢漿液性上皮性腫瘤( 無論分化程度高低)以及卵巢其他非腫瘤病例，采用SEE-FIM (sectioning and extensively examining the imbriated end)方法對輸卵管進行充分取材，均可見SCOUT，但在高級別漿液性癌中更多見，提示SCOUT與高級別漿液性腫瘤有潛在的相關性。
p53印記( p53 signature)定義為形態上呈良性外觀或僅有輕度非典型性的輸卵管分泌上皮連續增生，但分子水平上發生了改變的一種病理狀態，其免疫組化特征是: Ki-67 增殖指數較低( 陽性率＜20%) ，但p53 和γ-H2AX 陽性。γ-H2AX 是細胞DNA損傷的標記物。基因測序顯示，p53基因突變。
因此，p53印記也可理解為“p53 陽性的SCOUT”。當p53印記的上皮呈現不典型增生但又不足以診斷上皮內癌時，這種增生性病變尚無統一診斷術語，因為與其他部位( 如宮頸) 黏膜上皮增生病變相比，輸卵管病變發病率較低，對其認識還不夠透徹深入，診斷的可重複性比較低，故目前隻能采用描述性診斷，如非典型增生。但“非典型性”本身並不反映進展為癌的風險，如前所述，炎症刺激也可導致上皮非典型性。是否可引入“高級別或低級別上皮內瘤變”的概念有待進一步積累資料論證。
3.3 輸卵管上皮內癌漿液性輸卵管上皮內癌( serous tubal intraepithelialcarcinoma，STIC) 的特征是分泌細胞形態出現顯著異型性，核漿比增大，極向消失，細胞核多形性，核分裂象增多，細胞呈複層排列，管腔內易見脫落的上皮團。但是，異型細胞局限於黏膜上皮內，未突破基底膜。免疫組化顯示，p53強陽性； Ki-67 增殖指數顯著增高，至少＞40%，一般＞70%。
輸卵管的宮內膜樣上皮內癌偶有報道，形態學表現為假複層柱狀或立方上皮緊密排列，核漿比較STIC 低，p53陰性或弱陽性，Ki-67增殖指數增高(＞20%，但一般較STIC低)。該病變有時也可與子宮體的宮內膜樣癌伴發，這種情況下，究竟屬於單獨發生還是源自子宮內膜腫瘤的播散，尚有一定爭議。輸卵管的黏液性上皮內癌罕見，上皮細胞胞質內充滿黏液，與腸型上皮或宮頸內膜上皮相似，細胞核異型性明顯，可見核分裂象。但異型上皮局限於黏膜上皮基底膜內，無間質浸潤。其免疫組化p16和/或p53 陽性，提示與漿液性上皮病變關係密切，或為漿液性上皮的一種化生性改變。有時黏液性上皮內癌與宮頸、宮內膜或卵巢黏液性病變伴發，這種情況可能給判斷病變的真正來源帶來困擾。
4、輸卵管病變與盆腔內漿液性癌
輸卵管黏膜上皮從SCOUT到p53印記，再到STIC，最後發展為浸潤性漿液性癌，是輸卵管黏膜上皮細胞從良性到惡性逐漸演進的過程。“盆腔內漿液性癌”主要指子宮腔外盆腔其他部位(包括輸卵管、卵巢及盆腔腹膜)發生的漿液性癌。目前研究表明，相當比例的盆腔內漿液性癌可能源自輸卵管傘端黏膜，而非以前認為的起源於卵巢表麵生發上皮或腹膜襯覆上皮。
生理狀態下，暴露於盆、腹腔的輸卵管傘端黏膜不但具有強大的舒縮擺動能力，而且與卵巢表麵關係密切，以發揮其正常的拾卵功能。傘端黏膜上皮在與卵巢密切接觸中可脫落，並異位種植於卵巢表麵，尤其在排卵造成的卵巢表麵破損修複過程中形成所謂的皮質內上皮包涵囊腫，在此基礎上，受多種因素影響，卵巢內可發生漿液性腫瘤；同樣，輸卵管傘端黏膜上皮也可脫落種植於盆腔腹膜其他部位，形成輸卵管內膜異位或發生漿液性腫瘤。當輸卵管黏膜出現病變，特別是發生STIC時，其細胞黏附性明顯降低，更易脫落種植，從而播散到卵巢或腹膜，形成盆腔內癌灶。輸卵管黏膜分泌上皮病變及其與盆腔內漿液性病變的關係如圖1 所示。
圖1 輸卵管黏膜分泌細胞增生性病變及其與盆腔內漿液性腫瘤的關係示意圖
支持這一觀點的證據包括:
1、巢表麵和腹膜表麵均被覆間皮，由此發生的腫瘤理論上應該為惡性間皮瘤，間皮細胞免疫標記物如calretinin、CK5陽性。而盆腔內漿液性癌與輸卵管傘端的黏膜上皮免疫表型一致，CK7、PAX-8和HOXA家族蛋白陽性，但間皮細胞標記陰性。
② 約25%的卵巢表麵或皮質內以及盆腹膜，甚至盆腔內淋巴結，可見輸卵管內膜異位灶，在異位的基礎上可發生漿液性腫瘤，正如在子宮內膜異位的基礎上可發生宮內膜樣癌或透明細胞癌一樣。
③盆腔內漿液性癌與輸卵管上皮的p53印記和STIC一樣，均顯示p53強陽性；而且，雜合性缺失分析顯示傘端病變與盆腔內漿液性癌具有相同的基因異常，表明其共同的組織起源。至於子宮內膜的漿液性癌，從發病機製來看，大多數源於子宮內膜腺體的異型增生(endometrial glandular dysplasia，EmGD) ，經過子宮內膜的上皮內癌(endometrial intraepithelial carcinoma，EIC)發展為浸潤性癌。如果子宮內膜漿液性癌伴發輸卵管癌或STIC，或伴發盆腔內其他部位漿液性病變，則很難判斷腫瘤的原發灶和繼發灶，尤其是當各個病灶均為高級別時，一般主張以一元論解釋；但是如果各部位病灶均很小或均發現前驅病變時，也可能為多原發性。
5、輸卵管病變新認識帶給臨床實踐的影響和思考
首先，輸卵管標本病理檢查取材應當摒棄傳統的“漏鬥部、壺腹部及峽部各取一塊”的盲目取材方式。即使不能將整條輸卵管全部取材包埋，也要采取“傘端全部包埋、壺腹部重點取材”的方式，即SEE-FIM方法。首先自傘端1.5 cm處離斷並縱向剖開漏鬥部管腔，平行於管腔方向做連續縱切麵並將傘端全部包埋，其餘部分垂直於管腔連續橫切並重點包埋壺腹部。這種方法可最大限度地減少輸卵管病變的漏診，提高輸卵管隱匿癌的檢出率。其次，關於卵巢癌的早期診斷。卵巢癌病死率長期以來居高不下，之所以沒有取得突破性進展，關鍵在於與宮頸癌和乳腺癌不同，卵巢癌一直沒有早診早治的有效篩查手段。
目前，卵巢癌檢查方法包括盆腔觸診、盆腔超聲及CA125檢測，前兩種方法僅能檢查出已達到一定體積的包塊，而CA125既不敏感也不特異，所以大部分漿液性卵巢癌一經發現往往已處於晚期。當務之急是建立一套敏感且特異的分子標記或物理檢查途徑，用於識別可能位於輸卵管的癌前病變和微小癌灶，及早幹預以達到防微杜漸的目的。
再次，關於盆腔內癌的預防。如果輸卵管傘端是大多數或全部盆腔內癌的主要起源，在下列情況或許可考慮進行保留卵巢的輸卵管切除術:
卵巢癌高危人群(如BＲCA基因異常攜帶者)進行預防性手術；因子宮良性病變而行子宮切除者；輸卵管結紮者。實際上，已經有觀點敦促婦產科輸卵管結紮手術或子宮切除時常規切除輸卵管，即使不屬於卵巢癌高風險人群。當然，若改變手術規範還需要循證醫學研究的支持，盡管輸卵管、卵巢預防性全切可有效降低卵巢癌的發病率，但是保留卵巢的輸卵管單純切除並不能消除盆腔內可能已存在的異位輸卵管黏膜上皮，所以單純輸卵管切除是否可達到既降低盆腔內癌的風險，又不影響生活質量的目的，還需要進一步積累臨床證據。
最後，有關卵巢漿液性癌的臨床研究。在設立“正常對照”時，宜選取正常輸卵管黏膜組織，而非正常卵巢組織，原因是正常卵巢本身並無漿液性上皮，其表麵被覆為間皮，皮髓質為大量纖維、血管組織以及各級卵泡成分。若以正常卵巢組織為對照，研究卵巢的漿液性上皮腫瘤則缺乏針對性和可比性。
