羅斯・S・伯科威茨等 美國波士頓市新英格蘭滋養層細胞疾病中心滋養層細胞腫瘤登記處等

　　一名37歲的健康婦女，在妊娠10周時因陰道出血就診。體檢結果顯示子宮大小與孕齡相符，血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平為22000 mIU/ml。超聲檢查未顯示可以辨認的胎兒心跳。臨床診斷為稽留流產，隨後，患者接受了清宮術，病理檢查表明是一次完全性葡萄胎妊娠。應如何處理這個病例？

　　臨床問題

　　葡萄胎妊娠包括兩種截然不同的情況：部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，這兩種情況可通過肉眼形態學檢查和組織病理學檢查，以及根據染色體（核）型加以區分（表1）^1-4。完全性葡萄胎沒有可辨認的胚胎或胎兒組織。典型病例的絨毛膜絨毛有彌漫性滋養層細胞增生和普遍腫脹。植入部位的滋養層細胞有彌散的顯著異型性。完全性葡萄胎通常有46，XX核型，並且葡萄胎的染色體完全來自父親⁵。大多數完全性葡萄胎是純合子的，並且似乎起源於1個由單倍體（23X）精子受精的無核空卵，然後它複製自己的染色體⁶。盡管完全性葡萄胎的染色體來自父係，但其線粒體DNA來自母係⁷。

　　與完全性葡萄胎不同，部分性葡萄胎有以下病理學特點：絨毛膜絨毛大小不等，以局灶性腫脹和局灶性滋養層細胞增生為特點，植入部位的滋養層細胞有局灶性輕度異型性，有顯著的絨毛扇形邊和顯著的間質滋養層細胞包涵體，以及可辨認的胎兒或胚胎組織^2-4。部分性葡萄胎通常有三倍體核型，它發生在1個外觀正常的卵子和2個精子受精之後³。當伴有部分性葡萄胎的胎兒被發現時，他們通常具有與三倍性相關的先天性異常，例如並指（趾）畸形和唇裂。

　　過去，完全性葡萄胎通常在妊娠的第2個3個月期間得以診斷，病人就診時常見的部分症狀和體征包括子宮過大、貧血、毒血症、劇吐、甲狀腺功能亢進和呼吸衰竭^8-11。然而，在過去的20年裏，完全性葡萄胎的臨床表現和病理學特點發生了顯著改變。

　　由於有了精確和敏感的hCG檢測試驗以及早期應用超聲圖像檢查，現在通常在妊娠前3個月就能作出該診斷，經常是在典型的臨床體征和症狀出現之前^12,13。

　　與完全性葡萄胎不同，近年來，部分性葡萄胎患者確診時的症狀和孕齡沒有什麼變化¹⁷。

　　妊娠前3個月的完全性葡萄胎的病理學特點，不如妊娠第2個3個月期間的完全性葡萄胎的病理學特點容易辨認。一項係列病例研究將1994-1997年間被診斷為完全性葡萄胎的23例病人（平均孕齡為8.5周）的病理學檢查結果，與1969-1975年間被診斷為完全性葡萄胎的20例病人（平均孕齡17周）的病理學檢查結果進行了比較¹⁸。較近期病例的平均最大絨毛直徑小於較早期的病例（5.7 mm對8.2 mm）。較近期胎塊的環形滋養層增生（39%對75%）和整體壞死（22%對54%）的可能性較小，有原始絨毛間質（70%對10%）的可能性較大。完全性和部分性葡萄胎都有可能發展為持久性腫瘤，因此有可能需要化療。

　　策略和證據

　　診斷

　　超聲圖像檢查

　　因為完全性葡萄胎妊娠的特點是絨毛膜絨毛顯著腫脹，所以，當超聲圖像顯示水泡狀改變時，強烈提示是完全性葡萄胎（圖1）。與確診較晚的完全性葡萄胎相比，在妊娠前3個月內診斷的完全性葡萄胎顯示空腔形成較少和絨毛較小¹⁸。部分性葡萄胎也伴有特征性的超聲圖像所見^21,22（圖2）。

　　hCG的測定

　　由於葡萄胎妊娠中的滋養層細胞（它產生hCG）增生，當hCG值顯著升高時，強烈提示存在完全性葡萄胎。與完全性葡萄胎相比，部分性葡萄胎的特點是滋養層細胞增生不太顯著。因此，有部分性葡萄胎的病人不常出現hCG水平顯著升高。

　　病理學診斷的挑戰

　　現在，人們可以較早發現完全性葡萄胎和較早實施清除術，這種轉變使得病理學診斷更具挑戰性²⁵。

　　治療

　　確診為葡萄胎妊娠的病人應接受潛在內科並發症的評估，例如貧血、毒血症或甲狀腺功能亢進。所有病人都應接受一次全麵的體檢和實驗室檢查，包括測定血型和血細胞比容，評估甲狀腺、肝和腎功能。

　　在任何並發症已被處理後，必須作出有關清除（葡萄胎）最佳方法的決定。

　　一次葡萄胎妊娠後的持久性腫瘤

　　非轉移性或轉移性妊娠滋養層細胞瘤形成，有可能發生在一次完全性或部分性葡萄胎妊娠中。非轉移性腫瘤發生在葡萄胎組織或絨毛膜癌侵蝕子宮壁時，以及無子宮外病變的證據時；而轉移性病變播散至子宮以外。2002年，國際婦產科聯盟為一次葡萄胎妊娠後持久性腫瘤製定了新的診斷標準。這些標準包括清除術後血清hCG水平未恢複到正常範圍，有轉移的證據和絨毛膜癌的病理學診斷，有其中任何一項都可確診為持久性腫瘤³¹。

　　葡萄胎清除術後監測hCG水平

　　為了有助於早期發現持久性妊娠滋養層細胞腫瘤，對於完全性和部分性葡萄胎妊娠的病人，在清除術後應連續監測hCG水平。

　　　 因為發生新的妊娠會幹擾隨訪性hCG水平檢測，所以，醫師應強烈勸告葡萄胎妊娠病人在整個hCG水平監測期間采用可靠的避孕法。

　　後續妊娠

　　在一次葡萄胎妊娠後，病人及其伴侶通常表示出對將來可能再次發生葡萄胎妊娠的擔心⁵²。係列病例研究表明，多數有過一次葡萄胎妊娠，後來又受孕的病人，將有正常的妊娠，但發生另一次葡萄胎妊娠的危險增加⁵³。在一次葡萄胎妊娠後，後續妊娠將是葡萄胎妊娠的絕對危險約為1%，兩次葡萄胎妊娠後的絕對危險約為15%～18%^47,53。

　　由於以後發生葡萄胎的危險增加，我們建議患者在後續妊娠的前3個月做超聲圖像檢查，以確認妊娠是正常的。病人剛完成hCG檢測隨訪就打算受孕，被認為是安全的。

　　不確定領域

　　葡萄胎清除術後hCG檢測的必需隨訪期仍不確定。在清除術時是否應采用預防性化療也不確定。

　　指南

　　美國婦產科醫師學會（ACOG）建議，一次葡萄胎清除術後，在hCG水平升高期間所有病人都應每1～2周監測1次血清hCG水平，一旦血清hCG水平檢測不到（<5 mIU/ml）之後，就連續6個月每月監測1次⁵⁶。國際婦產科聯盟為診斷葡萄胎妊娠後的持久性腫瘤製定了如下指標：至少在3周內有≥4次的hCG水平測定值顯示為高值，至少在2周內有≥3次的hCG水平測定值升高≥10%，組織學分析發現有絨毛膜癌，葡萄胎清除術後6個月hCG水平仍可持續檢測到³³。

　　　  結論和建議

　　小病曆中描述的這名婦女，因在妊娠前3個月出現稽留流產的症狀和體征就診。她沒有葡萄胎妊娠的典型特征（例如子宮大於符合孕齡的子宮，hCG水平顯著升高，超聲圖像檢查有葡萄胎的特征性外觀），因為目前葡萄胎妊娠通常在妊娠前3個月得以診斷，所以，缺乏這些檢查結果的病例常見。在組織學檢查所見不能確診的病例中，采用流式細胞儀確認多倍性（部分性葡萄胎通常是三倍體），以及用免疫染色法檢測母係表達的基因產物（完全性葡萄胎的p57和PHLDA2陰性），可幫助醫師作出正確的病理學診斷。

　　（N Engl J Med 2009;360:1639-45. April 16,2009）（蔣鴻鑫 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷15期。）