馬克・A・戈爾茨坦等 美國馬薩諸塞總醫院少年和青年醫學科和哈佛醫學院等
病曆報告
娜娜・阿法（Afua）・朱馬（Jumah）(哈佛醫學院學生)：一位23歲的女性因巴氏（Pap）塗片（宮頸細胞學檢查）的病理檢查可見高度鱗狀上皮內病變到本院婦科門診就診。
4周前，病人到本院的少年和青年醫學門診建立醫療關係，並且接受有關口服避孕藥的指導，篩查性傳播疾病和接種人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。
病人13歲時月經初潮，月經規律，每月1次。她21歲開始有性行為，並且曾有18名男性性伴侶，他們中的大多數還有其他性伴侶。她沒有性傳播感染或盆腔感染史。在她第一次開始性活動時，曾口服避孕藥3個月，她自稱為了避孕和預防性傳播感染，一直使用避孕套，隻有3次未用。20個月前的體檢和婦科檢查結果正常，巴氏塗片檢查結果正常，塗片上有子宮頸內膜細胞。宮頸分泌物的淋病和衣原體檢測結果陰性。5個月後，病人生殖器樣本的病毒培養、1型與2型單純皰疹病毒（HSV）IgG和IgM抗體的血清學試驗結果，據說陰性。這次評估前3個月，她因可能意外使用了過量的對乙酰氨基酚（她一直服用該藥治療牙痛）到本院急診部就診。她的血對乙酰氨基酚水平為25.9 mg/L（參考範圍為10～25 mg/L，中毒水平>120 mg/L），3小時後，對乙酰氨基酚水平恢複正常。她在接受了正確的用藥指導後出院。她曾有多發性非典型痣。據說以前切除的2個痣中的1個有發育異常改變。她10歲時曾接受過腺樣體切除術。病人在辦公室工作，與室友們住在一起。她1年前大學畢業後就不再有醫療保險。她每周有2～3天飲用5～10份酒精性飲料，包括在性活動期間。她報告在飲酒時有過數次短暫性記憶喪失。她過去曾吸過幾次大麻，但不吸煙。她的母親有白癜風和酗酒史，她的父親和兩個姐妹（的身上）有不規則的痣。她沒有凝血病或婦科癌症家族史。她對可待因過敏。她唯一使用的藥物是勞拉西泮，在乘坐飛機期間按需用於抗焦慮。
醫師體檢時，她看似身體狀況良好，生命體征正常，體重60.2 kg，身高162 cm，體質指數（體重的公斤數除以身高米數的平方）為23.0。病人的扁桃體增大，軀幹、胳膊和腿上有多個痣（右肩胛骨上有1顆痣，直徑3 mm，
邊緣不規則，另1顆在左腹股溝區域，直徑4～5 mm，有顏色改變）。她的性發育為坦納5期（完全成熟），外生殖器正常。宮頸脆，觸之柔軟；子宮位於中線、後傾前屈；雙側卵巢正常。其餘體檢結果正常。實驗室檢查結果正常，檢查項目包括全血細胞計數，電解質和膽固醇水平測定，腎、肝和甲狀腺功能試驗，梅毒和人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測，宮頸淋病奈瑟菌和沙眼衣原體篩查，以及一次液基巴氏塗片。病人接受了有關其酒精攝入水平的勸告。醫師給患者接種了第1劑HPV疫苗，並給病人開具了口服避孕藥的處方。醫師為病人安排隨訪，以便接種第2劑（HPV）疫苗,並為其安排口服避孕藥的用藥時間。病人被轉診到皮膚科門診。
第2周，巴氏塗片檢查結果顯示高度鱗狀上皮內病變。所有其他的實驗室檢測結果正常，感染性疾病的試驗結果陰性。
3周後，她前往陰道鏡檢查門診就診。盆腔檢查與以前的檢查結果相同。醫師用3%的醋酸（塗於宮頸處）後進行了陰道鏡檢查，結果顯示整個鱗狀-柱狀上皮連接部有1處醋酸變白區，白斑基底位於9點和12點之間。醫師從病變部位取活檢標本，並且實施了子宮頸管診刮術。病理檢查顯示有中到重度鱗狀細胞不典型增生伴核周空穴細胞增多。觀察宮頸管診刮術標本，可見高度不典型腺上皮。淋病和衣原體試驗結果陰性。
4周後，病人到本院的婦科腫瘤門診就診。醫師又實施了一次診斷性操作。
鑒別診斷
馬克・A・戈爾茨坦醫師：這是1名2年前開始有性行為並且有多個性伴侶的年輕女性，在她第1次來我們門診就診時，被發現有1處高級別的上皮內病變，後者是宮頸癌的前體。這種病變常與某種類型的HPV感染有關，據估計，HPV感染是美國15～24歲人群最常見的性傳播感染。感染在<25歲的性活躍女性中最多見1，就像此例病人。
HPV感染的危險因素
由於行為和生物學因素，青少年和年輕人（例如此例病人）發生性傳播感染的危險高於老年人，包括HPV感染。年輕人有高危行為的可能性大，包括無保護性交，有多個性伴侶，與性行為相關的藥物濫用，該病人有過所有這些行為。對於女性而言，經期性行為，第一次性交時間較早，易被強迫進行性行為，也都是重要的危險因素。飲酒、吸煙、吸大麻、口服避孕藥以及有新的性伴侶（尤其是已知他開始有性行為的時間不足8個月），可預測1次偶發HPV感染2-5。該病人口服避孕藥，承認飲酒和吸大麻（包括有性行為時）。其他危險因素有可能涉及缺乏性傳播感染危險的知識，沒有得到適當的治療。該病人自從大學畢業後一直沒有醫療保險。
數項研究在這例病人年齡組的性活躍女性中，闡述過HPV感染的發生率。
當前的指南建議，應在第1次性交後3年內或從21歲時開始進行宮頸癌篩查，無論哪種情況在先11。如果不可預測病人能否按時隨訪，病人的免疫功能下降，或擔心病人可能沒有報告性虐待或性交情況，則宮頸篩查可早於指南規定的時間進行。此例病人報告，她的第1次陰道性交發生在她21歲時，7個月後，她在大學的衛生所做了第1次巴氏塗片檢查。所取標本能滿足需要量，檢查結果顯示有子宮頸內膜細胞，沒有上皮內病變和癌。因為沒有醫療保險，大學畢業後她未曾接受過常規的醫療護理，耽誤了宮頸細胞學篩查和開始HPV疫苗接種。初次宮頸細胞學檢查結果陰性後20個月，她第1次來到我們門診，自稱有多名性伴侶和其他高危性行為。參照已發表的青少年和年輕人診治指南（表1）11-13，醫師開始給病人接種HPV疫苗，進行性傳播感染的篩查，並且實施了液基宮頸癌篩查。
病理討論
戴維・C・威爾伯醫師：我們獲取了一份液基巴氏試驗的標本，按照本院細胞病理學實驗室常規，采用計算機掃描設備開始篩查載玻片。掃描設備對標本進行標記，以便手工檢查，手工檢查由一名細胞學技師進行。細胞學技師發現標本中有異常細胞，於是將載玻片轉送到細胞病理學家處。標本內有混合類型的異常細胞，從低度到高度鱗狀上皮內病變的細胞。核周空穴細胞（是產生效應的病毒感染的典型特征，圖1A）說明存在低度鱗狀上皮內病變。這些細胞表示有暫時性HPV感染。然而，與核周空穴細胞並存的是典型的高度鱗狀上皮內病變細胞，這些細胞是真正的新生腫瘤的前體病變，能夠進展為侵襲性癌（圖1B）。這些細胞是原始細胞，因為它們分化差，核漿比值高，核深染伴染色質分布不規則。存在高度鱗狀上皮內病變通常與存在重度不典型增生或原位癌相關，後者在活檢標本中被稱為3級宮頸上皮內瘤變（CIN 3）。
戈爾茨坦醫師：該病人的第2次宮頸細胞學檢查（在她第1次性交後2.25年）表明有高度鱗狀上皮內病變。雖然大部分低度鱗狀上皮內病變會消退14，但高度鱗狀上皮內病變很可能繼續存在或進展，因此應進行隨訪15。該病人的人類免疫缺陷病毒檢測結果陰性，我們根據最近的共識指南，將病人轉診去做陰道鏡檢查16。
安妮凱瑟琳・古德曼醫師：為了明確該病人的最佳療法，了解宮頸腫瘤的自然病史很重要。
該病人的高度鱗狀上皮內病變進展為侵襲性癌的可能性有多大？
2006年的共識指南建議，對於巴氏塗片結果為高度（鱗狀上皮內病變）的病人，應同時進行陰道鏡檢查、活檢和子宮頸管診刮術16。對於患有高度鱗狀上皮內病變的青少年，也應立即進行陰道鏡檢查。由於青少年發生侵襲性癌的危險低，應避免對他們進行診斷性切除術，除非高度鱗狀上皮內病變持續存在24個月。
我為這例病人實施了陰道鏡檢查，並用醋酸來區分正常和異常的宮頸上皮，同時評估高度不典型增生的範圍24。在檢查過程中，正常的糖原生成（glycogenated）上皮（有小核和豐富胞漿的細胞）不受固定劑（醋酸）的影響，反之，不典型增生的上皮細胞（有較大的細胞核和稀少的胞漿）變得不透明和看起來發白（醋酸白）。這例病人的變白區明顯，我從該部位取了活檢標本，我還做了宮頸管診刮術。
威爾伯醫師：陰道鏡活檢顯示有高度鱗狀細胞不典型增生的證據，主要是CIN 2，但有的局灶區提示是CIN 3（圖2A）。正如細胞標本檢查所預測的，我還注意到產生效應的病毒感染的證據，以核周空穴細胞改變的形式存在（圖2B）。此外，宮頸管診刮術顯示一處不典型的子宮頸內膜上皮區（圖2C）。雖然許多宮頸內反應性病變都可能具有相似的特征，但這種改變使宮頸內瘤形成的可能性增加，因此必須做進一步檢查。原位腺癌也與HPV有關。原位腺癌比鱗狀細胞不典型增生罕見，但在過去20年裏其發病率已有所增加，最可能的原因是有了更好的檢查方法，但也可能與激素性避孕藥的使用日益增加有關。
古德曼醫師：共識指南建議切除或清除各年齡組病人的原位癌和原位腺癌。
威爾伯醫師：我們通過LEEP獲得了下列3種標本：外宮頸、宮頸內膜和宮頸管診刮術標本。被識別出的所有病變都在外宮頸標本中。1處CIN 3病變(相當於重度不典型增生或原位癌)有累及全層或幾近全層的成熟異常（圖3A），上皮的上層細胞有許多有絲分裂。該病變延伸至外宮頸的切緣。此外，標本顯示有多個宮頸內原位腺癌灶。在病變處，假複層上皮細胞毗鄰正常的單層子宮頸內膜細胞（圖3B）。最初的宮頸管診刮術標本未顯示具有有絲分裂活性的假複層上皮細胞（圖3C）。這些改變表明是宮頸內原位腺癌，因為標本中未顯示侵入間質的證據。
回過頭看，最初的宮頸細胞學標本顯示有極細微、提示1處子宮頸內膜病變的改變（圖3D）。巴氏塗片檢查最初被設計用於檢查常見得多的鱗狀（細胞）病變，通常認為它對檢出腺體病變的敏感性<50%。經常位於宮頸管上部和宮頸隱窩深部的腺體病變，所產生的細胞也許檢查不到，當可以檢出這些細胞時，其特點有可能難以與鱗狀細胞不典型增生和反應性病變相區別。
古德曼醫師：LEEP的治療失敗率為1%～25%，視病變大小、是否為多灶性、宮頸邊緣是否陰性而定。大多數複發出現在2年內。
馬塞拉・G・德爾・卡門醫師：該病人在診斷出高度鱗狀上皮內病變前接受過1劑四價HPV疫苗。她是否應繼續疫苗接種計劃？
南希・李・哈裏斯醫師（病理科）：戈爾茨坦醫師，您能告訴我們現在病人怎麼樣了嗎？
戈爾茨坦醫師：病人已完成連續3次疫苗接種。我在第2次LEEP後6個月複查了陰道鏡檢查，檢查中沒有發現肉眼可見的宮頸異常。巴氏塗片和宮頸管診刮標本顯示有不典型的鱗狀細胞，為此我做了HPV檢測，結果所有的高危病毒株均呈陰性。她將在2個月後到婦科門診接受隨訪。
古德曼醫師：令人感到安慰的是，即使該病人曾有HPV感染引起的、有臨床意義的宮頸病變，但她最終還是清除了HPV感染。隻要她仍處於性活躍狀態，就有可能發生未被疫苗覆蓋的新的HPV感染，因此，每年進行1次巴氏塗片檢查仍很重要。我們不知道為什麼這例病人會發生高級別病變，在所有的少女和年輕女性中，這種病變的發生率不足1%。
解剖學診斷
宮頸內原位腺癌。
（N Engl J Med 2009;360: 1337-44.March 26,2009）（蔣鴻鑫 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷12期。）
