德博拉・A・德裏斯科爾等 美國費拉德爾菲亞市賓夕法尼亞大學醫學院和健康係統婦產科等　

　　一名初次妊娠的37歲婦女，在妊娠8周時尋求產前保健。她沒有值得關注的家族史和醫療史。有關其胎兒染色體異常如唐氏綜合征（21-三體綜合征）的危險，以及她的產前篩查和診斷方案，你有何建議？　

　　臨床問題　

　　非整倍性，是人類染色體數偏離正常46條的一種情況，與顯著的病殘率和死亡率相關，尤其是在嬰兒期和兒童期。染色體異常的發生率為1例 /160名活產嬰，染色體21、18和13的拷貝過多，占出生時與性染色體無關的數目畸變的絕大多數¹。大約每800名兒童中就有1例唐氏綜合征（21-三體）患兒，每6000名兒童中有1例18-三體患兒，每1萬名兒童中有1例13-三體患兒。這些三體的患病率在妊娠早期最高，因為隨後非整倍體孕體在妊娠期間會發生流產或死亡。這些三體的臨床特征是可變的，13-三體和18-三體（胎兒）經常不能存活（表1）。多數常染色體三體的成因是母體減數分裂期間出現不分離，此時一個特定染色體的兩個拷貝沒有分離，並且一起終止於同一卵母細胞內。不分離以及相關非整倍體的發生率，隨著母親年齡的增長而升高，但它們有可能在母親的任何年齡發生（表2）。　

　　在過去的30年裏，大量的研究一直著重於研發用來評估1名婦女生育1個非整倍體孩子危險的檢查方法。在孩子出生前決定進行篩查以及獲得這方麵的知識，是一種個人決定，後者有可能受到如下因素的影響：有或無非整倍體或遺傳病家族史，這名婦女的產科和醫療史，對終止妊娠的態度和信仰，教育、宗教信仰以及經濟方麵的顧慮。　

　　策略和證據　

　　過去，醫院為年齡≥35歲的婦女常規提供遺傳谘詢和有創的診斷性檢查。決定采用一個年齡截止點，是以試圖權衡胎兒染色體異常的危險和操作相關性妊娠損失的危險為依據的。母親年齡是一個不好的篩查標準，因為大多數唐氏綜合征患兒是小於35歲的婦女所生。美國婦產科醫師學會（ACOG）不再建議采用母親年齡35歲作為適合進行絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺的截止點³。　 

　　妊娠中期的血清篩查　

　　20世紀80年代早期，在妊娠中期期間測定母親的甲胎蛋白水平，被用來完善單純根據母親年齡估計的生育1個患唐氏綜合征孩子的危險⁵。最初，人們打算用這種方法篩查35歲以下、不進行其他診斷性試驗的婦女。然而，其他生化標誌物的測定――包括人絨毛膜促性腺激素（hCG）、非結合性雌三醇，以及更新近（采用）的抑製素A――顯著地提高了胎兒非整倍性的檢出率，使無創性篩查成為對≥35歲婦女也適用的一種合理（篩查）方法⁶。通常情況下，21-三體與母親的高水平hCG和抑製素A，以及低水平的甲胎蛋白和非結合性雌三醇相關。檢測這組標誌物（被稱為四聯篩查）在陽性篩查率為5%時（對於非整倍性的篩查而言，一個等於或低於該水平的陽性篩查率被認為是可以接受的），21-三體的檢出率為80%，18-三體的檢出率（基於hCG、甲胎蛋白和雌三醇水平，通常這些指標全部都低）相似^7,8。絕大多數（但並非所有）這些陽性篩查率都伴有假陽性的結果。四聯篩查是當前最常用的篩查試驗，在妊娠15~22周進行⁹。篩查試驗陽性的婦女――提示其生育1個21-三體孩子的危險大於或等於35歲婦女的危險（即每270次妊娠中有1例）――應被轉診進行遺傳學谘詢和診斷性檢查。　

　　妊娠早期的篩查　

　　20世紀90年代早期，有研究顯示，胎兒頸後部的液體量（稱為頸部半透明帶）增多與胎兒染色體異常相關（圖1）¹⁰。

　　一種結合了兩種生物標誌物[妊娠相關性血漿蛋白A（PAPP-A）和hCG]與頸部半透明帶測定的早期篩查法，增加了早期篩查的敏感性，並且降低了與單純頸部半透明帶測定相關的陽性篩查率。早期篩查使得在妊娠早期就診接受產前保健的婦女，能夠選擇較早的評估，並且如果篩查結果陽性，可選用絨毛膜絨毛取樣（如果有的話）進行早期診斷¹⁸。在美國進行的一項比較妊娠早期聯合篩查與妊娠中期四聯篩查的非常大規模的多中心臨床試驗[妊娠早期和中期的危險評估（FASTER）試驗]中，妊娠早期聯合篩查獲得的21-三體檢出率，略高於妊娠中期的血清篩查結果（83%對81%）⁷。在英國，一項有可比性的試驗[SURUSS（血清、尿和超聲篩查研究）]報告了相似的結果¹⁹。年齡≥35歲婦女（她們生育常染色體三體嬰兒的危險高於較年輕的婦女）的檢出率較高，但篩查試驗的假陽性結果更多^7,18,19。　

　　妊娠早期和中期的聯合篩查　

　　為了獲得較高的唐氏綜合征檢出率和進一步減少對有創性檢查的需求，有人介紹了數種篩查策略，這些策略包括妊娠早期和中期的篩查試驗。整合式篩查被用來計算妊娠早期和中期檢查已經完成後的唐氏綜合征的單一校正後危險，並且與21-三體檢出率（在FASTER試驗中為94%~96%，在SURUSS試驗中為94%，檢出率因妊娠年齡而異）高於單純進行妊娠早期或中期的篩查有關^7,19。對這種方法的主要批評之一是，病人要等到第二次血液檢查完成後才知道妊娠早期的篩查結果，這使人們摒棄了對這種早期診斷性試驗的選擇，並且引起了人們對兩步篩查程序依從性的擔憂。對第二步篩查的不依從率在日常實踐中一直高達25%²⁰。妊娠早期和中期的獨立篩查結果都令人失望，因為陽性篩查率高得讓人不可接受²¹。　

　　為了消除這些顧慮，有人應用了兩種序貫篩查策略。　

　　血清整合式篩查提供了一種單次危險評估。　

　　胎兒非整倍性的診斷性檢查　

　　雖然篩查試驗非常有效並且可降低對有創診斷性檢查的需求，但它們有局限性，在某些病例中，直接進行診斷性檢查是首選策略。篩查試驗不能檢出所有的非整倍性胎兒或染色體異常。生育染色體異常孩子危險增加的夫婦（例如由於父母一方有平衡的染色體重排、易位或鑲嵌），有可能從遺傳谘詢中受益，可全麵了解某種特殊染色體異常的篩查和診斷性試驗的利弊。

　　不確定領域　

　　非整倍性的超聲影像標誌物　

　　醫師經常在妊娠中期常規施行超聲影像檢查，以檢測胎兒的解剖學異常，發現1個主要異常或≥2個較次要的結構畸形，增加了非整倍性的可能性，並且有必要進行遺傳谘詢和考慮行羊膜穿刺術³⁰。妊娠中期的超聲影像檢查中檢出的大量胎兒結構異常和非病理性（或“軟性”）標誌物，也與唐氏綜合征相關（表3）^31,32。有研究顯示，妊娠中期的超聲影像檢查在陽性篩查率為4%～15%時，可發現50%～75%的唐氏綜合征胎兒。然而，檢查效能取決於研究人群、標誌物的選擇、妊娠年齡和超聲檢查操作者的專業技術。一種常用的方法是用超聲影像標誌物的似然比（計算方法為敏感度除以假陽性率³²）計算婦女生育唐氏綜合征胎兒的危險性，用基於母親年齡或血清篩查得出的危險（值）乘以似然比。在一項納入血清篩查結果提示唐氏綜合征危險增加婦女的前瞻性、人群隊列研究中，存在結構異常或頸項褶皺增厚，使唐氏綜合征的危險增加了8倍，而沒有發現異常可使危險降低三分之一。當軟標誌與一種結構異常同時存在時，唐氏綜合征的危險進一步增加，而僅發現軟標誌物（厚的頸項褶皺除外）不能顯著改變危險性³³。　

　　在根據其他表現，似乎生育21-三體或18-三體孩子的危險低的病人中，妊娠20周常規進行超聲影像檢查時發現軟標誌物的意義不確定，有一種顧慮是，存在這些標誌物有可能導致不必要的有創診斷性操作。相反，超聲影像檢查結果正常有可能為危險增加（根據血清標誌物或年齡）的病人提供虛假的保證³³。　

　　多胎妊娠　

　　在多胎妊娠中檢出胎兒非整倍性的篩查仍然是一個挑戰，因為數據有限以及對數學模型的依賴。雙胎妊娠的血清篩查結果可能難以判讀，因為正常胎兒的生物標誌物水平可以掩蓋受累胎兒的異常結果，而且這種篩查不適用於較高排序的多胎妊娠。 

　　指南　

　　ACOG3和美國醫學遺傳學學會^42,43已經發表了有關胎兒非整倍性篩查的實踐指南。本文中的推薦意見與這些指南一致。　

　　結論與建議　

　　對於小病曆中病人這樣因產前保健而就診的婦女，應常規告知其胎兒非整倍性的年齡相關危險性、非整倍性診斷的用途（特別注意21-三體和18-三體的自然史），以及可用來完善危險評估的現有篩查試驗（注意它們的相對利弊）。她們還應被告知，篩查試驗不能檢出所有的非整倍性病例，並且還可用診斷性檢查來最後確定胎兒是否有主要的染色體異常。　

　　（N Engl J Med 2009;360:2556-62.June 11,2009）（呂國平 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷21期。）