塞爾達爾・E・布盧恩 美國芝加哥西北大學範伯格醫學院婦產科生殖生物學研究室　

　　子宮內膜異位症是一種雌激素依賴性炎性疾病，累及美國5%~10%的育齡婦女¹。能夠識別該病的特征是在宮腔以外部位（主要是在盆腔腹膜和卵巢上）存在子宮內膜樣組織。主要臨床特征是慢性盆腔疼痛、性交疼痛和不育¹。子宮內膜異位症可能是子宮功能發生多種解剖或生化畸變的結果。例如，子宮內膜異位症經常發生在陰道外流受阻的年輕婦女，這可能是已定植於盆腔器官的大量回流月經組織所致²。另一方麵，子宮內膜異位症可能還涉及與解剖異常無關的機製，例如，在母體子宮內暴露於環境毒素或強效雌激素如己烯雌酚的婦女中，子宮內膜異位症的發病率升高³。隨著涉及子宮內膜異位症的細胞學和分子學機製不斷被揭示，該病的分類也從一種局部疾病轉變為一種複雜的慢性全身性疾病。子宮內膜異位症可以多基因方式遺傳，其在患病婦女親屬中的發病率，為沒有這種家族史婦女的7倍⁴。有證據顯示，該病與7號和10號染色體連鎖，但似乎至今尚未識別這些區域中的相關基因^5,6。　

　　子宮內膜異位症有三種臨床特征各異的類型：盆腔腹膜和卵巢表麵的子宮內膜異位植入體（腹膜型子宮內膜異位症）、內襯子宮內膜樣黏膜的卵巢囊腫（子宮內膜異位囊腫）和位於直腸與陰道之間由異位的子宮內膜組織與脂肪和纖維肌肉組織混合組成的複雜實性腫塊（直腸陰道隔子宮內膜異位結節）。這三種類型有可能都是相同病理過程的變異體，也可能是不同機製所致^7,8。它們的共同組織學特征是存在子宮內膜間質或上皮細胞、慢性出血和炎症體征。這些病變既可以單發，也可以同時出現，而且與不育或慢性盆腔疼痛的危險增加相關^9,10。涉及子宮內膜異位症的炎症可刺激盆腔中的神經末梢，並因此引起疼痛，損害輸卵管的功能，降低子宮內膜感受性，以及阻礙卵母細胞和胚胎的發育^11,12。子宮內膜異位症還可通過生理性阻斷輸卵管而導致不育^9,10。 

　　與這些臨床觀察結果一致的是，有些研究結果提示，卵巢類固醇雌激素和孕酮在子宮內膜異位症的發生中有重要作用。在人類和其他靈長類中，雌激素刺激子宮內膜異位組織生長，而能夠阻斷雌激素形成的芳香酶抑製劑和抗孕素一樣，對子宮內膜異位症病人有益^19-21。與正常子宮內膜相比，在子宮內膜異位組織中，雌激素和孕酮的核受體水平很混亂^22-24。最後，通過包括芳香酶在內的異常活化的生成類固醇的級聯反應，在子宮內膜異位組織的局部生成有生物學意義數量的孕酮和雌激素²⁵。本文主要闡述子宮內膜異位症的類固醇相關機製。　

　　細胞來源　

　　有關子宮內膜異位症的組織學起源尚無共識意見。桑普森提出，月經期子宮內膜碎片經輸卵管倒流，然後植入腹膜表麵並在此持續存在²⁶。這種機製已經在靈長類動物模型中顯現，也已在人類中被觀察到，並得到下述觀察結果的支持：子宮內膜異位症隻發生在有月經的物種（即人類和其他靈長類）²⁷。與此形成對比的是，體腔上皮化生假說提出，腹腔內子宮內膜異位病灶的生成,是間皮細胞分化成子宮內膜樣組織所致²⁸。第三種假說認為，月經組織從子宮內膜腔經過靜脈或淋巴管移行到其他部位²⁹。另一種提法是，起源於骨髓的循環血細胞可在不同部位分化成子宮內膜異位組織³⁰。證實或反駁這些假說都因建立臨床相關模型有困難而受到挑戰。　 

　　分子機製　

　　子宮內膜異位組織與子宮內膜之間存在明確的分子學差異，例如子宮內膜異位組織生成過量雌激素、前列腺素和細胞因子（圖1）^32,40,41。與沒有子宮內膜異位症婦女的子宮內膜相比,有該症婦女的子宮內膜也有細微異常（圖1）^32,40,41。另外，與沒有子宮內膜異位症婦女的子宮內膜相比，有子宮內膜異位症婦女的子宮內膜的基因表達譜分析，已經顯示了與著床失敗、不育和孕酮抵抗相關的候選基因^35,42。　

　　在子宮內膜異位症病人中，炎症和免疫反應、血管生成以及細胞凋亡發生了有利於子宮內膜異位組織存活和補充的改變^38,39,47-49。這些基礎病理學過程部分依賴於雌激素或孕酮。雌激素和前列腺素的過量生成以及發生孕酮抵抗,已經成為臨床有用的研究焦點，因為將雌激素生物合成途徑中的芳香酶、前列腺素途徑中的環氧合酶2（COX-2）或孕酮受體作為靶位的治療，可減輕盆腔疼痛和(或)腹腔鏡下可見的子宮內膜異位症(圖1）^9,20,50,51。這三個關鍵靶點通過引起核受體類固醇激素生成因子1（SF1）和雌激素受體β過度表達的特殊表觀遺傳學標誌（低甲基化）而發生聯係^24,52。　

　　子宮內膜異位症時的雌激素形成　

　　雌激素生成在子宮內膜異位症中起關鍵作用。用GnRH類似物、口服避孕藥、孕激素和芳香酶抑製劑，抑製雌激素生成，可減輕盆腔病變和疼痛（圖2A）¹⁶。促進類固醇生成的急性調節蛋白（STAR），加速雌激素形成的啟動步驟（即細胞溶質中的膽固醇進入線粒體）。然後，催化6個酶步驟的5種蛋白質（側鏈裂解酶、3β-羥類固醇脫氫酶2、17-羥化酶-17-20-裂合酶、芳香酶和17β-羥類固醇脫氫酶1）將膽固醇轉化為有生物學活性的雌二醇（圖2B）25。關鍵步驟（C19類固醇轉化為雌激素）由芳香酶催化，抑製該酶可有效消除所有雌激素的生成（圖2B）25。 

　　子宮內膜異位症時的雌激素來源

　　在患子宮內膜異位症的婦女中，體內有三個主要部位生成雌激素。第一，卵巢分泌的雌二醇通過循環到達子宮內膜異位組織。另外，每次排卵期間，卵泡破裂引起大量雌二醇直接溢到盆腔植入體上。第二，脂肪組織和皮膚中的芳香酶催化循環中的雄烯二酮轉化為雌酮，後者隨後被轉化為雌二醇，而該雌酮和雌二醇可進入循環並到達子宮內膜異位的部位。雌二醇的另一種來源是膽固醇，它在子宮內膜異位的局部轉化為雌二醇，因為子宮內膜異位組織表達全套類固醇生成基因，包括芳香酶²⁵。外周和（或）局部芳香酶的活性，可能對子宮內膜異位症的持續存在特別重要――聯合使用GnRH激動劑加芳香酶抑製劑，其長期緩解疼痛的效果優於單純使用GnRH激動劑（圖2A，見上期）⁵³。

　　雌激素生成和炎症

　　細胞存活和炎症是慢性盆腔疼痛和不育（子宮內膜異位症的主要表現）的原因。雌激素增進子宮內膜異位組織的存活和持續存在，而前列腺素和細胞因子介導疼痛、炎症和不育^54,55。一個反饋環路揭示了子宮內膜異位症中炎症與雌激素生成之間的聯係，該反饋環路有利於關鍵類固醇生成基因（最顯著的是芳香酶）的過度表達，COX-2的過度表達，以及子宮內膜異位組織持續局部生成雌二醇和前列腺素E₂^41,56-58。

　　前列腺素E₂和雌二醇的生物合成

　　在異位子宮內膜的基質細胞中，從膽固醇合成雌二醇需要類固醇合成基因,前列腺素E₂協同刺激所有這類類固醇合成基因的表達²⁵。在6種類固醇合成基因中，2種基因STAR和CYP19A1（芳香酶基因）的調節特征已確定（圖2B，見上期）²⁵。。

　　子宮內膜異位組織中存在而子宮內膜中缺如的核受體SF1，是在異位子宮內膜基質細胞中介導STAR、CYP19A1以及可能還有其他類固醇生成基因表達（依賴於前列腺素E₂和cAMP）的關鍵轉錄因子。在經前列腺素E₂處理的異位子宮內膜細胞中，SF1以配位方式結合和裝配增強子轉錄複合體，該複合體被補充到STAR和CYP19A1基因的啟動子中,以誘導它們的表達（圖2B）²⁵。

　　總之，在前列腺素E₂誘導下，SF1被配位吸收到必需類固醇生成基因的啟動子中，這是異位子宮內膜基質細胞中雌二醇合成的關鍵事件。類固醇生成酶中的一個合適治療靶位是芳香酶，因為其受抑時可阻斷所有雌二醇的生物合成。芳香酶抑製劑可減少或清除子宮內膜異位植入體,以及現有治療不易控製的相關性疼痛¹⁹。

　　子宮內膜異位症時的前列腺素生成

　　前列腺素是局部生成的涉及炎症和疼痛的激素,在子宮內膜異位症的發病機製中很重要。尤其是在患子宮內膜異位症婦女的子宮和子宮內膜異位組織中，前列腺素E₂和前列腺素F_2α生成過多⁶⁰。前列腺素F_2α的血管收縮特性,加上其引起子宮收縮的能力,是其引發痛經的原因，而前列腺素E₂可直接引發疼痛⁶⁰。

　　這些前列腺素具有臨床相關性，因為使用非選擇性COX抑製劑（例如萘普生鈉和布洛芬）減少前列腺素的形成,可減輕與子宮內膜異位症相關的盆腔疼痛^16,50。長期使用非選擇性COX抑製劑時必須小心，因為它們有胃腸道副作用。副作用較輕的選擇性COX-2抑製劑（例如羅非昔布和伐地考昔）已獲得美國食物與藥品管理局的批準,用於原發性痛經的治療，並且長期使用這些藥物有可能減輕與子宮內膜異位症相關的慢性盆腔疼痛。然而，COX-2抑製劑的使用因其與心血管病危險增加有關而受到限製⁵⁰。

　　至少4種激素（在子宮內膜異位組織中大量存在）可誘導異位子宮內膜和子宮細胞的COX-2表達和前列腺素E₂生成（圖2B）。細胞因子白介素1β或前列腺素E2本身（以自分泌方式）誘導異位子宮內膜和子宮內膜基質細胞的COX-2表達^69,70。血管生成因子（血管內皮生長因子）或雌二醇通過雌激素受體β，快速誘導子宮內皮細胞和異位子宮內膜基質細胞的COX-2表達^69-71。這些繁雜的機製使子宮內膜異位組織中維持大量的前列腺素E₂（圖2B）。

　　因此，細胞因子、血管生成因子、前列腺素E2本身和雌二醇，全都誘導子宮內膜異位症病人的COX-2表達，並從而確保生成大量前列腺素E₂。在子宮內膜異位組織中，雌激素受體β通過雌二醇介導COX-2的生成。

　　子宮內膜異位症時的孕酮抵抗

　　與雌激素對子宮內膜異位症有明確不利影響相反，孕酮的作用因以下三種原因而仍然模糊不清。第一，子宮內膜癌時有上皮細胞增生，而異位子宮內膜的主要成分是凋亡率低和分化很少的基質細胞，將孕酮對子宮內膜癌的防護作用歸因於子宮內膜異位症是不恰當的⁴⁹。令人費解的是，孕酮可誘導正常子宮內膜的基質細胞在分泌期暫時性增殖。第二，以孕激素為基礎的疼痛治療的療效千差萬別，尤其是在以前接受過其他類型治療的病人^72,73。孕激素很可能通過抑製或減少排卵而減輕疼痛。然而，不能排除孕激素對子宮內膜異位組織的直接作用。第三，一係列具有激動劑和拮抗劑混合特性的抗孕素（選擇性孕酮受體調節劑），可比孕激素更有效地減輕子宮內膜異位症相關性盆腔疼痛^74,75。令人感到更加混亂的是，子宮內膜異位組織產生大量孕酮，而且其孕酮受體水平遠遠低於子宮內膜^23,57。這些看似迥然不同的觀察結果，使我們難以對孕酮在子宮內膜異位症中的作用形成一種統一假說。

　　有和沒有子宮內膜異位症婦女的子宮內膜基因表達譜顯示，在著床期，大量的孕酮靶向基因被解除管製，此時子宮內膜暴露於最高水平的孕酮^35,42。例如，與沒有子宮內膜異位症的婦女相比，在有子宮內膜異位症婦女的子宮內膜中，對孕酮有反應的原型基因（妊娠相關蛋白的基因）下調³⁵。這些結果表明，有子宮內膜異位症婦女的正位子宮內膜也表現出孕酮抵抗^35,90。

　　孕酮抵抗可用子宮內膜異位組織中的孕酮受體水平極低來解釋²³。在子宮內膜中，孕酮受體同分異構體PR-B和PR-A的水平，在增殖期進行性增加，在逼近排卵時達到高峰，並在排卵後下降，表明雌二醇可刺激孕酮受體的水平²³。相反，在子宮內膜異位組織中測不出PR-B，而且PR-A顯著減少。另外，缺乏52 kD的共陪伴蛋白（cochaperone）FK506結合蛋白（在有子宮內膜異位症狒狒的子宮內膜中，它是孕酮受體功能所必需的一種肽基脯氨酰異構酶），有可能導致孕酮抵抗⁹¹。

　　子宮內膜異位症的表觀遺傳學改變

　　核受體SF1、雌激素受體α和β以及孕酮受體的水平，在子宮內膜異位組織中與子宮內膜中顯著不同。子宮內膜中確實缺乏孤兒核受體SF1，而其在子宮內膜異位組織中的水平升高12000倍以上，這種情況部分取決於其啟動子上的經典CpG島（胞嘧啶-磷酸鹽-鳥嘌呤），它在子宮內膜基質細胞中高度甲基化，而在異位子宮內膜基質細胞中則未甲基化⁵²。在子宮內膜細胞中，沉默型轉錄因子甲基-CpG結合域蛋白2被吸收到甲基化的SF1啟動子上，並阻止其與轉錄激活子的相互作用（圖4）。在異位子宮內膜細胞中，轉錄因子（上遊的刺激因子2）與未甲基化的SF1啟動子結合並激活後者⁹²。子宮內膜異位組織中的上遊刺激因子2水平遠遠高於子宮內膜。因此，子宮內膜異位組織與子宮內膜的SF1表達差異，主要受表觀遺傳學機製的控製，該機製允許激活子複合體（而不是阻抑物複合體）與其啟動子結合^52,92。

　　在雌激素受體中，雌激素受體β的水平在子宮內膜異位組織中是子宮內膜中的142倍，而雌激素受體α水平在子宮內膜異位組織中是子宮內膜中的9倍²⁴。在異位子宮內膜基質細胞中，雌激素受體β基因啟動子區CpG島的低甲基化，導致基因的高水平表達，而在子宮內膜的基質細胞中，高甲基化使基因表達靜止（圖4）。異位子宮內膜基質細胞中的雌激素受體β占據了雌激素受體α的啟動子並下調其活性，從而有利於壓抑雌激素受體α的水平²⁴。在異位子宮內膜基質細胞中，雌激素受體β水平/雌激素受體α水平的比值高，進一步增加了與孕酮受體啟動子結合的雌激素受體β，並介導孕酮受體的表達下調（圖4）。

　　結 論

　　異位子宮內膜中細胞存活增加，有炎症，並且分化不足，這些與涉及雌激素和前列腺素過度生成的基質細胞缺陷以及孕酮抵抗有關，所有這些都源於影響轉錄因子SF1和雌激素受體β的兩種截然不同的表觀遺傳學改變。在子宮內膜中，占據著SF1和雌激素受體β編碼基因啟動子的CpG島，被高度甲基化並使這些基因靜止，而在子宮內膜異位組織中，缺乏甲基化導致超高水平的SF1和雌激素受體β（圖4）。當異位子宮內膜細胞暴露於前列腺素E2時，其反應是SF1與多種類固醇生成基因（包括芳香酶的基因）的啟動子進行協同結合，並引起大量雌二醇的形成。雌二醇通過雌激素受體β途徑刺激COX-2而發揮作用，導致前列腺素E2的過度生成。因此，在子宮內膜異位組織中，通過涉及編碼芳香酶和COX-2酶類的基因的過度表達，以及持續生成芳香酶和COX-2產物（雌二醇和前列腺素E2）的反饋環，炎症與雌激素發生聯係。另外，雌激素受體β抑製孕酮受體水平，導致孕酮抵抗和滅活雌二醇的旁分泌途徑中斷。在子宮內膜異位組織中，由於形成增加和滅活缺欠，雌二醇大量蓄積（圖4）。

　　這種作用模式（圖4）具有臨床意義，因為將芳香酶、COX-2、雌激素受體β或孕酮受體作為治療靶位，可減輕盆腔疼痛，並消除可見的子宮內膜異位組織⁹³。最後，我推測，遺傳易感性或定向形成成年女性盆腔器官的胎兒祖細胞暴露於環境毒物，有可能引起表觀遺傳學事件，包括啟動子低甲基化，以及SF1和雌激素受體β的過度表達，這些事件可能在子宮內膜異位症的發病機製中起關鍵作用（圖5）。

　　(N Engl J Med 2009;360:268-79.January 15,2009)（呂國平 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷3、4期。）