【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文探討了AK9基因缺陷在男性不育中的關鍵作用，並展示了通過輔助生殖技術實現生育的潛力。這項研究不僅深入探討了精子活力低下的分子機製，還為臨床治療提供了新策略。

男性不育症是一個全球性的健康問題，影響著約15%的育齡夫婦。其中，精子活力低下(Asthenozoospermia)是導致男性不育的主要原因之一。盡管已有研究揭示了一些基因，例如AKAP、TTC、DNAH和CFAP家族，與精子活力低下有關，但大多數病例的分子機製仍然尚未明確。精子的運動能力對於其通過女性生殖道和實現受精至關重要，這一能力依賴於精子尾部鞭毛的協調運動以及充足的能量供應。雖然糖酵解和氧化磷酸化是已知的關鍵能量代謝途徑，但精子運動所需的複雜能量代謝機製尚未被完全理解。

2023年10月，The Lancet發表了一篇題為“Deficiency in AK9 causes asthenozoospermia and male infertility by destabilising sperm nucleotide homeostasis”的文章，旨在探索AK9基因在精子能量代謝中的作用，填補了這一領域的研究空白。

研究方法

本研究是一項基於中國男性患者的全外顯子組測序(whole exome sequencing ,WES)和Sanger測序的遺傳分析研究，旨在評估AK9基因在精子活力低下中的作用。研究納入了165名特發性精子活力低下患者，這些患者的前向運動精子比例低於參考值，範圍從0到小於32%。研究中還使用了Papanicolaou染色、Haematoxylin和eosin染色、掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)觀察精子形態和結構。此外，通過CRISPR-Cas9技術生成了Ak9基因敲除小鼠模型。評價指標包括精子的形態、結構、能量代謝和ICSI(intracytoplasmic sperm injection )治療後的妊娠結果。

研究結果

AK9基因突變與精子活力低下

本研究通過WES和Sanger測序，發現5名患者攜帶雙等位基因AK9突變。這些患者的精子在維持核苷酸穩態方麵的能力下降，表現為ATP、AMP和ADP等核苷酸水平的明顯降低。具體數據顯示，與正常對照組相比，AK9突變患者的精子ATP降低水平具有統計學意義(P<0.01)，AMP和ADP水平也呈現明顯降低(P<0.05)。

精子糖酵解過程的抑製

進一步的代謝組學分析顯示，AK9突變患者的精子糖酵解過程受到顯著抑製。與正常對照組相比，糖酵解相關代謝物的水平顯著降低，表明AK9缺陷通過影響糖酵解過程，進一步影響了精子的能量供應。

AK9基因敲除小鼠模型的表型

通過CRISPR-Cas9技術生成的Ak9基因敲除小鼠模型，表現出與人類患者相似的精子活力低下表型。這些小鼠的精子運動能力顯著降低，且精子中ATP、AMP和ADP等核苷酸水平也顯著降低。這些結果進一步驗證了AK9基因在精子能量代謝中的重要性。

ICSI治療的有效性

盡管AK9突變患者的精子活力低下，但通過ICSI技術，這些患者仍能實現良好的妊娠結果。研究中的三名患者均通過ICSI技術成功懷孕，並最終順利分娩健康嬰兒。這一結果表明，ICSI技術在治療AK9相關男性不育中具有顯著的臨床價值。

總結討論

本研究深入探討了AK9基因在精子能量代謝中的具體作用，並首次揭示了AK9基因缺陷與精子活力低下之間的直接聯係。更重要的是，研究還證明了ICSI技術在治療AK9相關男性不育中的有效性。這一發現不僅為理解精子活力低下的分子機製提供了新的視角，也為臨床治療提供了新的策略。隨著基因編輯技術的不斷進步，未來可能會有更多針對特定基因缺陷的治療方法被開發出來，為男性不育患者帶來新的希望。

參考文獻

SHA Y, LIU W, LI S, et al. Deficiency in AK9 causes asthenozoospermia and male infertility by destabilising sperm nucleotide homeostasis[J]. EBioMedicine. 2023, 96:104798. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104798.

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編輯：耳東

二審：薄荷

三審：清揚

排版：半夏