組蛋白修飾在調控基因表達和胚胎發育早期動態變化中起著重要作用。然而，在人類產前胚係發育過程中，它們是如何被重新編程的還沒有闡明。

2023年2月3日，同濟大學陳嘉瑜、高紹榮及張勇共同通訊在Cell Discovery在線發表題為“Resetting histone modifications during human prenatal germline development”的研究論文，該研究揭示了人類產前胚係發育過程中組蛋白修飾的重置。該研究通過ULI-NChIP-seq首次繪製了妊娠8周至23周人類原始生殖細胞(hPGCs)中三個關鍵組蛋白修飾的全基因組圖譜。值得注意的是，H3K4me3表現出典型啟動子富集模式，盡管富集程度相對較低，並且與整體低甲基化hPGCs中的基因表達呈正相關。

H3K27me3的富集程度很低，但不僅在動態控製特定的二價啟動子方麵發揮重要作用，而且在女性hPGCs中阻礙X染色體的完全再激活。考慮到整體DNA去甲基化和H3K4me3信號的激活效應，抑製性H3K9me3和H3K27me3標記共同負責hPGCs中去甲基化耐藥區域的矛盾調控。總的來說，該研究結果提供了hPGC發育過程中三個核心組蛋白修飾的獨特路線圖，這有助於闡明生殖細胞在極低甲基化DNA環境下重編程的結構。

哺乳動物原始生殖細胞(PGCs)是胚胎前體，可以產生高度特化的、分化的配子。生殖細胞的適當發育被認為是將遺傳和表觀遺傳信息忠實地從一代傳遞到下一代的必要條件，從而保持一個物種的遺傳連續性。PGCs在整個發育過程中經曆一係列專門的細胞過程，包括遷移、定位到生殖器脊、性分化、減數分裂和成熟配子形成。轉錄組和表觀基因組都在這些關鍵過程中被廣泛平行重置，這支持了受精後全能性的後續建立。然而，由於這些細胞數量有限，人們對人類PGC (hPGC)發育過程中發生的確切變化知之甚少。

近年來，隨著顯微組學技術和相關生物信息學分析的進步，獲得了廣泛而準確的染色質重塑信息，包括胎兒hPGCs的轉錄組、DNA甲基化組和染色質可及性數據。兩性個體hPGC的轉錄組顯示出逐步的基因表達變化，並在其高度協調的遷移，有絲分裂，減數分裂和配子發生中表現出異步和異質性。同時，hPGCs的染色質可及性和DNA甲基化狀態與處於相似發育階段的小鼠大體相似，這表明這兩個物種的這些重編程動態在進化上是守恒的。然而，目前對hPGCs組蛋白修飾的研究主要基於免疫熒光染色，其分布、動態以及與其他表觀遺傳修飾的相關性尚不清楚。此外，它們是否參與低甲基化hPGCs中的轉錄調控和某些特定事件仍有待回答。

對於hPGCs，意外地發現XIST非編碼RNA在人類生殖係發育過程中表達，這並不局限於女性hPGCs。此外，失活的X染色體在Wk4(第4周)和隨後的女性hPGCs中被重新激活，這表明XIST可能在這一特殊的發育過程中不負責X染色體的調節。一個更有趣的發現是，與男性相比，女性hPGCs X染色體上基因的總表達水平增加了1.6倍，而不是2倍，這進一步表明了hPGCs中X染色體衰減(XCD)的發生。總的來說，這些研究高度表明，某些表觀遺傳機製必須到位，要麼增加來自男性的單X染色體的基因表達，要麼抑製來自女性的雙X染色體的基因表達。由於基因組表現出廣泛的DNA去甲基化，抑製性組蛋白修飾如H3K27me3和H3K9me3可能在hPGC發育過程中很大程度上有助於X染色體的調節。

該研究證明了H3K4me3在hPGCs中的分布與相應的性腺體細胞相比是不足的。值得注意的是，在人類生殖細胞發育過程中，組蛋白重編程的獨特而令人困惑的模式可能是在生殖細胞中觀察到的轉錄靈活狀態的原因。此外，在DNA全局去甲基化和H3K4me3富集介導的激活效應下，H3K27me3和H3K9me3抑製標記共同抑製女性hPGCs X染色體的充分激活。此外，作者還發現了H3K9me3的雙重作用，不僅可以保護人類產前胚係中全局去甲基化區域的基因組穩定性，還可以防止去甲基化抵抗區域的甲基化被去除。總之，該研究表明，在一致的DNA低甲基化環境下，組蛋白修飾在hPGC發育的調節中具有特異性作用。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00519-1