編者按
子宮內膜異位症(內異症)是常見的慢性婦科疾病，以疼痛、不孕以及盆腔包塊為主要臨床表現。內異症嚴重威脅女性的生殖健康，降低患者生育力。2022年10月，《中華婦產科雜誌》發表了《子宮內膜異位症患者生育力保護的中國專家共識(2022版)》。這是我國針對內異症患者生育力保護的第一部專家共識。
近日，婦產科在線特別邀請到該共識的主要執筆者之一、四川大學華西第二醫院黃薇教授，對《子宮內膜異位症患者生育力保護的中國專家共識(2022版)》的重要觀點進行深入解讀，為廣大婦產科同道帶來關於內異症患者生育力保護方麵的前沿進展。
婦產科在線：黃教授您好，目前國內外已有較多的內異症診療的指南及共識，但針對內異症患者生育力保護方麵尚無指南或共識。請談談我國製定該共識的背景和契機。
黃薇教授：該共識的起草是從女性生育力保護的角度出發的。內異症雖然是一種良性的疾病，但該疾病本身及其治療過程均對卵巢功能和女性的生育力有影響，特別是卵巢子宮內膜異位囊腫，對卵巢的損傷是呈持續性的。這類患者在患病後或者手術治療以後，卵巢儲備功能是有所下降的。年輕患者以後會有生育需求，有些患者在手術時卵巢儲備功能已經下降，這時無論是自然生育還是行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)都是有一定難度的。
製定這份共識的目的就是促使所有的婦科醫生、腔鏡醫生以及生殖科醫生共同關注內異症患者的生育力保護問題，在製定整體治療策略的時候能夠綜合考量。現有的不管是國內郎景和院士牽頭製定的《子宮內膜異位症診治指南(第三版)》還是歐洲的ESHRE指南，雖然都有涉及到這方麵的內容，但是沒有特別強調，所以我國有必要針對內異症患者的生育力保護製定專家共識，旨在促使臨床醫生更加重視內異症患者以後的生育要求，滿足她們的生育願望。
婦產科在線：請談談早期診斷和幹預對內異症患者生育力保護的重要意義及主要的幹預措施。
黃薇教授：早期診斷內異症對於患者的及早治療極為重要。內異症患者越早確診，並且采取長期管理的話，對於控製疾病發展，包括避免疾病複發都是有益的。但是，目前早期診斷總的來說是比較困難的，在全球普遍存在內異症的診斷延遲，據統計大約延遲7~10年。國內專家認為，內異症的診斷延遲在我國可能更為明顯。
診斷內異症的“金標準”，一種是通過腹腔鏡檢查，一種是通過病理診斷，但是並不是所有的患者會選擇去做腹腔鏡檢查。有些有慢性盆腔疼痛或痛經的患者，特別是青少年或者年輕女性，選擇自行服用止痛藥或中藥，而沒有到醫院就診。另外，對於患者的疼痛或不孕症狀，臨床醫生可能沒有考慮到是內異症相關的症狀，從而延誤了內異症診斷。
關於早期診斷，在第三版的子宮內膜異位症診治指南中也提到，可以依據患者的臨床症狀如疼痛(慢性盆腔疼痛、痛經、性交痛等)、查體發現的相關陽性體征、影像學檢查(超聲、MRI等)以及生物標記物檢測結果來綜合判斷。另外，可以盡早開啟經驗性藥物治療，包括複方口服避孕藥(COC)、孕激素或非甾體類抗炎藥(NSAID)等，以延緩疾病進展。
對內異症患者的幹預，主要是指長期管理。內異症本質上是一種慢性疾病，與體內的雌激素有關。育齡期女性在卵巢功能良好的情況下，如果不去幹預，即使患者已經進行了手術治療，複發率也是非常高的。因此，無論手術治療與否，隻要擬診內異症或明確診斷內異症，在患者沒有生育需求的情況下，建議采取長期管理，也就是藥物治療。藥物治療除了COC、孕激素、NSAID以外，婦科醫生比較常用的還有促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)，即假絕經療法。使用GnRH-a會使患者保持低雌激素水平，育齡期女性長期使用的不良反應是比較嚴重的，包括絕經症狀以及骨丟失的情況，因此使用這類藥物，不能持續太長時間，而且長期使用也會相對增加患者的經濟負擔。而COC、孕激素這類藥物可以長期使用，並且也已證明與不用藥相比，它們在控製病情發展、降低複發風險方麵有顯著作用。
藥物治療是目前主要的幹預措施，手術治療隻是該疾病診療過程中的一個環節。當卵巢子宮內膜異位囊腫特別大或是疼痛症狀藥物治療無效時，如深部內異症的情況，可以通過手術去除病灶，緩解疼痛。術後對於暫時無生育要求或已完成生育的患者，還需要長期的藥物管理，這是非常有效的手段。
婦產科在線：對於有生育需求、不伴有不孕症的內異症患者，應該評估哪些因素來決定治療方式?
黃薇教授：對於有生育需求的內異症患者，有些育齡期女性在診斷內異症時還沒有考慮是否生育，在一定情況下可以鼓勵患者自然受孕，特別是對於比較年輕的患者(如年齡<35歲)，卵巢功能也比較好。另外，患者病灶(如卵巢子宮內膜異位囊腫)比較小、疼痛症狀不是特別嚴重、男方也沒有不育的因素，這時可以鼓勵患者試孕半年左右。如果試孕3個月，患者可能特別緊張，因此建議患者試孕半年左右，有個緩衝期，有充分的時間來準備自然受孕。
對於試孕半年未孕的患者，要按照不孕症進行檢測評估，如檢查患者的輸卵管通暢情況、性激素水平是否異常等，同時關注卵巢囊腫是否增大或疼痛是否加劇，還要檢查男方精液的情況。如果存在影響生育的因素，如男方有嚴重的少弱畸精症或者患者的輸卵管堵塞，則建議行輔助生殖治療。如果患者的輸卵管通暢或隻是粘連，卵巢功能好，並且男方精液正常，可以考慮進行宮腹腔鏡手術來改善患者生育力，術後可以嚐試自然受孕。
有的患者在卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術後才產生了生育願望，這時要到生殖科進行評估，根據患者術中盆腔粘連情況、內異症分期以及內異症生育指數(EFI)評分，評估是否具有自然受孕的條件。如果術後患者的EFI評分<5分，建議直接行IVF-ET，因為這時自然受孕的幾率很低;如果EFI評分高(7分以上)，可以給患者半年時間試孕。因為根據國內外的研究報道，對於輕度內異症或EFI評分高的患者，自然受孕率還是非常高的。
在自然受孕過程中也可以監測患者的卵泡發育情況，必要時給予促排卵藥物，有助於更快受孕。也有國外專家建議這時采用口服促排卵藥物聯合宮腔內人工授精(IUI)，可以提高患者的妊娠率。但國內的話，一般是監測排卵、嚐試自然受孕。因為根據國內研究結果，對於EFI評分高的患者，自然受孕率、活產率確實是比較理想的，與IVF-ET相似。但是，在EFI評分低的情況下，也有醫生建議患者或者患者堅決要求自然受孕，那麼可以期待半年左右，試孕失敗就直接行IVF-ET。之所以是試孕半年，是因為所有治療內異症的藥物都是卵巢抑製藥物，用藥時沒有排卵或生育的可能性，如果患者有生育要求，在試孕期間是沒有應用任何藥物來管理的，但是不用藥，疾病發展和複發的風險很高，故及時建議患者行IVF-ET是非常必要的。
婦產科在線：對於符合手術指征的內異症患者，術前、術中、術後如何保護患者生育力?
黃薇教授：內異症患者的手術指征主要有兩類，一類是有疼痛症狀，藥物治療無效，包括深部內異症;第二類是卵巢囊腫比較大(超過4 cm)，既有疼痛又有破裂的風險，這時需要進行腹腔鏡手術切除病灶。手術對緩解症狀、去除病灶是非常有效的，甚至一些患者術後就可能有自然受孕的機會，故手術是內異症患者最主要的治療方式之一。
對於手術治療，一定要重視內異症患者本身存在卵巢功能低下的可能性，特別是複發的卵巢子宮內膜異位囊腫或雙側卵巢子宮內膜異位囊腫患者，這類患者往往有卵巢功能低下，醫生可以在術前進行評估。目前認為最有效的卵巢功能評估方法，一種是在早卵泡期(月經周期第2~5天)行超聲檢查，對竇卵泡的數目進行計數;第二種是檢測抗苗勒管激素(AMH)。現在基本上所有醫院都能做這些檢查，基層醫院可以把標本送到檢測機構進行檢測。如果竇卵泡數<5~7個，或者AMH<1.1 ng/ml，就說明該患者的卵巢儲備功能下降。
對於不需要做卵巢手術的內異症患者，卵巢儲備功能下降不代表不孕，如果沒有其他影響妊娠的因素，可以嚐試自然受孕。但對於要進行這類手術(特別是卵巢子宮內膜異位囊腫手術)的患者，手術會加劇卵巢損傷，有些卵巢功能很差的患者術後可能出現早發性卵巢功能不全，或者直接發生卵巢早衰。因此，對於卵巢子宮內膜異位囊腫患者，尤其是雙側卵巢子宮內膜異位囊腫患者，建議醫生在了解到患者有生育需求時，最好行AMH檢測，初步了解患者的卵巢儲備功能，以決策手術時機。
如果患者的卵巢功能較好，可立即進行手術，術後再進行妊娠指導或是藥物治療。如果患者卵巢功能不太好，這時婦科醫生可以和生殖科醫生會診或多學科診療(MDT)，進行術前討論，可以建議患者先進行生育力保存(如卵母細胞冷凍或者胚胎冷凍等)，再行手術治療，這樣即使術後卵巢功能下降或卵巢早衰，患者提前保存有很好的胚胎或卵母細胞，未來還有可能完成生育。但是，是先進行手術治療還是先進行生育力保存，需要和患者、生殖科醫生溝通來確定。
由於卵巢子宮內膜異位囊腫本身的發生是炎症反應的過程，對卵巢功能的影響比較大，而且術中由於解剖層次不清，在剝除囊腫時可能會損傷正常卵巢組織，故建議醫生在術中盡量找好界限，減少正常卵巢組織的丟失。並且術中剝除卵巢囊腫後，盡可能通過縫合的方法來解決出血問題，雖然縫合以後卵巢儲備功能也會有所下降，但相對於大量使用電凝止血來說，卵巢損傷較小，故術中通過保護好整個手術創麵和盡可能減少能量器械的使用來避免或減輕卵巢損傷。
如果該患者無生育要求，術後建議使用藥物來長期管理。術後使用GnRH-a，3~6個月後如果患者不考慮生育，建議改為COC或孕激素，患者對後者的接受度更高。建議使用孕激素或者COC來預防術後複發。預防術後複發也是保護患者生育力的方式之一。
婦產科在線：新指南中對於診斷明確的內異症相關不孕患者，推薦可直接進行IVF-ET。請您結合最新研究談談內異症患者IVF-ET的相關進展。
黃薇教授：IVF-ET技術雖然隻有40多年的曆史，但發展是非常迅速的，不管是臨床上促排卵方案的更迭，還是實驗室技術的發展，都使輔助生殖治療的妊娠率和活產率得到明顯提高。對於內異症患者來說，隻要卵巢功能不是太差，沒有到卵巢儲備功能下降的程度，行IVF-ET後的妊娠率、活產率不會受到影響，和非內異症患者相似。困難的是由於內異症或反複的內異症手術後，患者的卵巢儲備功能已經下降，這時再進行IVF-ET的話，獲卵的數量和質量可能下降。對於這類卵巢功能下降的患者，困難相對要大一些。
關於這類內異症患者進行IVF-ET，也有醫生擔心患者使用促排卵藥物後，短期內體內雌激素水平明顯升高，高雌激素有可能造成內異症疾病的發展或複發。目前研究發現，在促排卵過程中，雖然可能造成短時間內的高雌激素水平，但是它對內異症的複發或疾病發展影響不大。因此，IVF-ET對內異症相關不孕症患者的治療是有效的，並且不會加劇疾病的發展。
另外，也有醫生擔心，卵巢子宮內膜異位囊腫患者進行IVF-ET，囊腫可能會影響輔助生殖治療過程。其實對於這點也不用擔心。2022年ESHRE指南提出，對於這類不孕症患者，剝除囊腫後不一定能改善患者的生育結局，反而有可能影響患者的卵巢功能，故在不影響取卵操作的情況下，無需進行卵巢囊腫剝除。但是，如果它確實影響到取卵(如囊腫正好處於穿刺路徑上)，則可以在取卵術前進行囊液抽吸，再進行取卵操作就可以不受影響。
對於卵巢囊腫過大的患者，有些醫生擔心囊腫破裂，就選擇抽吸囊液，並且應用1個月GnRH-a預處理，然後第2個月開始促排卵治療，這樣可能在卵巢功能較好的情況下，最大化提高獲卵數。以往的薈萃分析表明，與不進行預處理相比，IVF-ET前應用GnRH-a預處理3~6個月後，內異症患者的胚胎種植率、妊娠率、活產率會提高。但是2019年最新的薈萃分析表明，IVF-ET前使用3~6個月GnRH-a預處理以提高內異症患者妊娠成功率的獲益尚不確定。最新研究對使用GnRH-a預處理3~6個月後再行IVF-ET，這一點是否定的。IVF-ET前可以應用GnRH-a預處理，但不一定要用3~6個月，沒有具體規定預處理的時間，還是要根據患者的症狀，如疼痛症狀，還有囊腫的發展情況來決定。因此，如果患者已經選擇進行輔助生殖治療，可以不預處理，也可以在1~2個月GnRH-a預處理後就進行IVF-ET，患者的妊娠結局與GnRH-a預處理3~6個月相似。
