2022年，國內外生殖醫學領域取得了一係列重要進展，特別是我國學者在臨床和基礎多個研究方向上獲得了一些突破性成果。值此新年之際，婦產科在線特別邀請到北京大學第三醫院喬傑院士，為大家盤點2022年生殖醫學領域的大事件大進展，並提出對未來發展的思考與展望。
01、我國輔助生殖醫學麵臨的挑戰和機遇
從1988年我國內地第一例試管嬰兒出生到現在，我國輔助生殖醫學已經走過了30多年的曆程。在各位前輩和同道的共同努力下，新技術、新方法不斷應用於臨床診療實踐，解決了一項又一項疑難病症，在很大程度上改善了患者的生殖結局。目前，我國已成為全球輔助生殖技術(ART)服務周期數最多的國家，2016年全國ART周期總數首次破百萬，達到106萬，2020年超過了130萬。
輔助生殖技術為眾多不孕不育家庭解決了困擾，不過該技術也麵臨著發展瓶頸和挑戰，例如世界範圍內臨床妊娠率徘徊在40%，活產率約為30%，我國出生缺陷率持續處於5.6%的較高水平。而隨著人口老齡化和生育年齡不斷延遲，解決高齡女性生育問題成為目前和後續很長一段時期生殖醫學麵臨的新挑戰。所以，在圍繞配子胚胎、子宮內膜及母體環境進行基礎和臨床研究以及診療技術研發時，生理和病理性衰老將是越來越重要的研究主題之一。
從不同研究層麵來看，循證醫學上，我國輔助生殖研究領域整體缺乏有效組織的符合我國人群特征的高質量多中心臨床研究證據，特別是多中心大樣本量的高級別隨機對照試驗(RCT)研究證據資料仍非常有限，距達到國際領先水平並被國際認可尚有較大差距，輔助生殖用藥的臨床研究也存在同樣的問題;基礎研究上，從配子、胚胎到胎兒發育全過程的生理和病理機製研究方麵，需要更加靈活地應用前沿分子和細胞生物學技術，進一步加強研究的連貫性、多角度性和深入性;產學研結合上，對擁有自主知識產權的生殖健康新技術、新產品的研發還需要抓緊布局，不斷提高市場競爭力。
當下，我國生殖醫學正處加速發展階段，生育政策的優化、技術規範應用的要求，以及婦幼生殖領域全麵的科技布局，是促進生殖醫學健康、有序、可持續開展的機遇。2021年8月，三孩生育政策落地;2022年，建立生育支持政策體係明確寫入二十大報告，健康生育再一次得到了國家高度關注。同時，國家提出“規範人類輔助生殖技術應用”也要求從業者在臨床工作中不斷優化輔助生殖技術的整體應用效果，不僅需要提高輔助生殖技術成功率，還要盡量減少並發症等風險發生，做到有效性和安全性並重。更為重要的是，為持續加快生殖醫學科技創新發展，科技部門也在“十三五”“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”專項基礎上，在“十四五”生殖婦幼全領域繼續深入布局，充分體現研究延續性，聚焦婦女疾病、生育障礙、出生缺陷等突出問題，側重生育力建立和維持過程機製研究、生育健康與婦幼保健維護、疾病精準化防治、健康保障和疾病診療關鍵技術和產品研發等，為生殖醫學可持續發展奠定堅實基礎。
02、2022年我國在生殖醫學臨床工作和基礎研究方麵取得的標誌性成果
從輔助生殖技術研究、胎兒醫學研究，再到生殖醫學與公共衛生流行病學研究，生殖醫學覆蓋了生殖健康全周期，保障了幾代人的生殖健康代際傳遞。
卵巢儲備功能減退(DOR)引起的生育力下降——“懷不上”是生殖領域麵臨的難題之一，其受年齡、遺傳和環境因素等影響。2022年4月發布的《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》為DOR規範化診療提供了科學和恰當的指導。
與此同時，多個團隊在其病因和治療的基礎研究中實現了新突破。浙江大學張丹教授研究團隊報道了一個新的早發性卵巢功能不全(POI)致病基因突變—Basonuclin1(BNC1)基因截短突變，揭示了BNC1通過BNC1-NF2-YAP-TFRC/ACSL4信號通路引發POI的分子機製，提示YAP和鐵死亡抑製劑可能是POI的潛在治療靶點。詳細見：Nat Commun：張丹教授發現BNC1基因是卵巢功能不全的關鍵基因
廣州市婦女兒童醫療中心優生圍產研究所李衛教授團隊與廣東省第二人民醫院孫青原研究員團隊報道了異位P顆粒自噬蛋白5同源物基因(EPG5)通過自噬途徑降解WT1來調控卵巢顆粒細胞分化的新機製，提示EPG5可能是導致POI的潛在致病基因，為相關疾病的診治提供了新思路。治療上，清華大學魯白教授研究團隊發現TrkB激活型抗體藥物能夠促進卵泡發育，恢複模型動物的生育能力，是一種治療卵巢早衰(POF)的潛在創新藥物。
在“保不住”的問題上，2022年和9月更新發布的《複發性流產診治專家共識》，進一步提升了我國複發性流產診療工作的規範性。北京大學第三醫院李蓉教授研究團隊報道了複發性自然流產(RSA)女性生殖道菌群結構特征，發現在陰道、宮頸和子宮內三個部位的菌群結構有明顯的差異，RSA女性菌群結構呈現一定規律的改變，如子宮內厭氧菌、嗜氫杆菌等豐度增加，在宮頸處乳酸杆菌豐度減少而阿托波菌豐度增高，這些改變可能與局部炎症因子水平改變存在關係，可能是導致RSA的關鍵因素。
遺傳診斷領域最新進展主要包括多基因病胚胎植入前遺傳學檢測(PGT-P)和三代長讀長技術在PGT領域中的應用。複旦大學黃荷鳳院士團隊對包含2型糖尿病、冠心病等在內的複雜疾病，通過多基因遺傳風險評分方法對胚胎進行多基因疾病遺傳風險評估。2022年8月，世界首例基於家係遺傳信息優選低風險糖尿病試管嬰兒誕生。PGT-P技術邁出了糖尿病等多基因遺傳病源頭防控的第一步，也為未來其他與遺傳高度相關的慢性疾病的源頭防控提供了理論與技術依據。複旦大學徐叢劍教授團隊將Oxford Nanopore三代長讀長測序技術應用於胚胎著床前診斷領域，對易位染色體進行斷裂點分析，以鑒別平衡易位攜帶胚胎。
2022年國內生殖醫學基礎研究蓬勃發展，生殖細胞及早期胚胎發育機製研究取得了許多重要成果。南京醫科大學沙家豪教授/郭雪江教授團隊與中國科學院生物物理研究所秦燕研究員/江濤研究員團隊發現，在雄性生殖細胞中，核糖體大亞基新生肽鏈通道上的重要成分，L39L替換L39後，核糖體新生肽鏈通道變寬，有助於精子發生中大量帶正電新生肽鏈的產生。該研究將會為相關疾病提供重要標記物和治療靶點。詳細見：Nature：南京醫科大學沙家豪/郭雪江等團隊合作發現雄性生殖細胞特異性核糖體控製雄性生育能力
複旦大學王磊教授研究團隊首次發現，人卵母細胞中組裝紡錘體微管的全新亞顯微結構人類卵母細胞微管組織中心(huoMTOC)，並揭示了huoMTOC調控人類卵母細胞紡錘體組裝的獨特生理機製。huoMTOC異常會導致患者卵母細胞成熟障礙，為該疾病的病理機製提供了新的認知。詳細見：Science丨打破傳統認知!揭開人類卵母細胞紡錘體組裝之謎
山東大學陳子江院士與清華大學頡偉教授團隊應用Ribo-RNA-lite技術，繪製了人類卵子向早期胚胎轉變過程中的翻譯圖譜，揭示了人-鼠早期胚胎翻譯組動態變化的差異性和保守性，並鑒定出一組人類合子基因組激活的關鍵調控因子—Homeobox轉錄因子。這一重要發現為將來研究人-鼠早期胚胎發育過程中生理功能的異同，以及臨床評估胚胎質量和探索早期發育相關疾病提供了新的研究方向。詳細見：Science：陳子江院士團隊發表人類早期胚胎翻譯組圖譜，揭示生命初期關鍵機製
北京大學喬傑院士/閆麗盈研究員團隊報道了圍著床期胚胎滋養外胚層細胞分化和著床新機製。研究收集了人和小鼠不同時期的著床前胚胎，進行單細胞轉錄組測序分析，探索胚胎發育過程中滋養層細胞與子宮內膜間的分子互作機製，揭示了胚胎外滋養層細胞分化的分子特征。人類以極滋養層細胞(靠近內細胞團一側，PTE)植入子宮內膜，而小鼠則以壁滋養層細胞(內細胞團的對側，MTE)植入子宮內膜。另外，利用體外共培養附著失敗的胚胎或體內著床失敗的胚胎，從滋養層細胞分化障礙的層麵揭示了胚胎著床失敗的原因。這些研究結果對促進人類胚胎發育與著床機製的理解以及針對反複著床失敗患者的診療具有重要意義。
北京大學杭婧副研究員/喬傑院士/魏瑗教授研究團隊報道了內源性純化的金屬蛋白酶妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)分別與調製劑嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白前體(proMBP)或斯鈣素蛋白2(STC2)形成的兩個複合物的冷凍電鏡結構。這兩種調製劑均通過廣泛的相互作用與PAPP-A結合，形成的空間位阻阻止了底物蛋白的結合和切割。研究還指出，proMBP對PAPP-A的調控在選擇性宮內生長受限(sIUGR)妊娠中具有調節胎盤功能的重要作用，可根據PAPP-A聚合狀態及活性的改變以及調製劑proMBP調節變化等參數來實現sIUGR等不良妊娠的篩查，為未來胎盤源性妊娠疾病的幹預治療、藥物開發和後續應用提供可能性。詳細見：Cell discovery：北京大學杭婧/喬傑/魏瑗揭示金屬蛋白酶妊娠相關血漿蛋白A的結構及調節機製
中國科學院動物研究所王紅梅研究員/郭帆研究員團隊、美國德克薩斯大學西南醫學中心吳軍教授團隊以及安徽醫科大學蔣祥祥教授團隊繪製了目前國際上第一張靈長類CS8-CS11胚胎的高通量單細胞轉錄組圖譜，揭示了原腸運動和三胚層分化(神經管、體節、腸管等的發育)過程中重要細胞類群的特征及其譜係發生和調控機製，填補了靈長類胚胎原腸運動至早期器官發育階段的領域知識空白，而且為人類胚胎模型的研究提供了必要的在體數據參考，為深入了解人類早期胚胎發育過程的調控機理以及發育異常相關疾病的病理奠定堅實基礎。詳細見：Nature | 單細胞分辨率繪製食蟹猴胚胎綜合轉錄組圖譜，揭示原腸胚形成和早期器官發生
複旦大學黃荷鳳院士與中國科學院徐國良教授團隊以糖尿病雌鼠為模型，探索孕期不良環境暴露對子代健康的影響。該研究發現，高血糖症可致卵母細胞DNA雙加氧酶TET3表達水平降低，造成受精後早期胚胎去甲基化障礙，並維持高甲基化狀態至成年期胰島，進而誘發子代呈現糖耐量異常。該工作提示卵母細胞TET3表達和功能異常或可影響子代健康。詳細見：Nature：破解卵子起源的糖尿病遺傳之謎!黃荷鳳院士/徐國良院士團隊重磅研究發布!
婦幼公衛領域，基於大人群、大隊列的研究也為解決臨床問題和基礎研究方向提供了重要依據。北京大學喬傑院士團隊調查了我國多囊卵巢綜合征(PCOS)發病率以及其隨時間的變化和人群分布，為我國PCOS發病情況提供了全麵和最新的數據。與十年前相比，2020年PCOS患者肥胖、高雄激素血症和不孕的患病率明顯更高。另外，基於大型社區女性生育力調查和血清標本庫，建立了抗苗勒氏管激素(AMH)在育齡女性中的年齡別百分位參考值，繪製年齡變化曲線，為特別是高齡人群的臨床應用及參考提供了依據。
山東大學陳子江院士及團隊進行了一係列RCT，發現體外受精-胚胎移植(IVF-ET)前服用脫氫表雄酮(DHEA)對卵巢低反應(POR)女性的活產率無顯著改善。另外利用3項RCT研究的二次數據分析，發現冷凍胚胎移植後出生的單胎男性比新鮮胚胎移植後的單胎女性出生體重更高。此外，發現了良好的睡眠質量與IVF-ET的結果呈正相關，提示治療睡眠障礙並為接受IVF-ET的患者提供睡眠行為指導可能會改善妊娠結局。詳細見：NEJM：陳子江團隊證實第三代試管嬰兒技術PGT-A不宜在常規人群中應用
同時，隨著我國輔助生殖治療總周期數逐年上升，輔助生殖技術安全性問題越來越受到關注。南京醫科大學胡誌斌教授和沈洪兵院士團隊基於多中心的前瞻性出生隊列，係統評估了輔助生殖技術與子代端粒長度的關聯。研究發現，囊胚期移植可能與子代端粒長度的縮短相關。由於端粒與衰老之間密切相關，上述發現提示有必要關注應用輔助生殖技術助孕子代的中遠期健康結局。
圍繞胎兒發育，中國科學院北京生命科學研究院趙方慶研究員團隊與北京大學趙揚玉教授/魏瑗教授團隊合作建立了迄今為止全球最大的雙胎生長受限出生隊列。該研究充分利用雙胎出生隊列遺傳背景清晰的優勢，聚焦單絨雙羊雙胎中選擇性生長受限這一獨特模型，首次揭示了遺傳因素及宮內不良環境對生命早期菌群的塑造、出生後演變，以及對遠期神經行為的影響，並發現關鍵腸道微生物及其代謝產物與生長受限新生兒生理及神經行為發育的關係。
2022年，我國學者在生殖醫學領域研究成果豐碩，取得了一係列突破性成果。受篇幅限製，以上僅列出了其中的一些標誌性成果，不能包含2022年的所有重要進展。在此向我國的科研工作者表述祝賀並致敬!
03、2022年國際生殖醫學領域的一些重大進展
生殖遺傳領域，英國威康桑格研究所Roser Vento-Tormo團隊發表了關於人類和小鼠性腺時空分化過程的研究，首次揭示了在性別特化時的體細胞狀態及主要的分子事件，可指導體外促性腺的發生。西班牙巴塞羅那科技學院基因組調控中心Elvan Böke團隊探索了卵母細胞如何能在卵巢中休眠長達50年之久，發現卵母細胞可以通過消除線粒體複合體I來重構線粒體電子傳遞鏈以逃避ROS的侵害。美國哥倫比亞大學Dieter Egli團隊揭示了“複製壓力”是破壞人類胚胎染色體分離和著床前發育的“罪魁禍首”。研究人員發現，胚胎發育在進入第一個細胞周期時會出現S期複製叉停止、複製叉速率低和DNA合成持續到G2期的現象，使基因貧乏的區域變得脆弱，進而形成非整倍體，最終損害胚胎的發育潛力。詳細見：Nature：首次構建出人類性腺發育的細胞圖譜，鑒定出參與人類性別決定的細胞類型
圍繞再生醫學，以色列魏茨曼科學研究所Jacob H. Hanna團隊首次在子宮外培育出完全人工合成的小鼠胚胎。這些胚胎並不是精子和卵子的產物，而是完全由培養在培養皿中的幹細胞發育而來，並且它們在一個體外構建的“人造子宮”中生長。這些“合成胚胎”可以在“人造子宮”中生長到第8.5天(小鼠的整個妊娠期約為20天)，並成功發育出形態良好的大腦、神經管、腸道以及正常跳動的心髒等組織。更重要的是，通過分析合成胚胎在不同組織中的基因表達模式，研究人員發現它們與天然狀態下胚胎的相似度高達95%。這項研究工作為發育生物學的基礎研究打開了新的大門。詳細見：去年Nature今年Cell：無需精子、卵子或子宮，以色列科學家培育出人工合成胚胎
國際上幾項大型臨床研究為臨床實踐提供循證醫學證據。Lancet雜誌發表了兩項3期RCT研究，表明口服促性腺激素釋放激素受體拮抗劑Relugolix聯合治療可顯著改善子宮內膜異位症相關疼痛，且耐受性良好。這種口服療法有可能滿足子宮內膜異位症患者長期藥物治療的臨床需求，減少阿片類藥物使用或重複手術治療的需要。詳細見：子宮肌瘤，Relugolix治療子宮肌瘤顯示出潛在的長期益處
針對人類精液質量的變化趨勢，以色列希伯來大學研究團隊聚焦全球男性的生殖力，發現從1973年至2018年的45年間，全球男性平均精子數量下降62.3%，精液中的精子濃度下降51.6%。法國研究團隊回顧了過去半個世紀關於人類精液質量時空變化趨勢的大量研究，絕大多數研究支持“男性精液質量呈下降趨勢”這一觀點，形勢確實不容樂觀。政府、臨床、學術界以及社會大眾應更加重視並管理好男性生殖健康。
在臨床指南上，美國生殖醫學學會(ASRM)發布了優化自然生育力的相關專家建議。指南基於現有專家共識，指導女性和男性在沒有不孕症史以及其他不孕因素的情況下實現自然懷孕。本指南麵向有一定自然懷孕概率的備孕人群，提供備孕及生育的健康習慣和建議，以優化生育的最終結果。指南分別從生育與衰老、生育窗口期、同房頻率、生育意識方法、同房指導意見、飲食與生活方式等角度進行了建議和指導。
澳大利亞專家聯合發表《多囊卵巢綜合征(PCOS)患者妊娠的臨床管理專家意見(2022年)》，從PCOS妊娠和分娩並發症等方麵給出臨床管理提供指導建議，強調缺乏高質量的臨床妊娠管理證據，並建議檢查PCOS婦女的血糖、體重、血壓、吸煙、飲酒、飲食、運動、睡眠以及心理健康、情緒和性健康。該指南還指出積極健康行為在預防和改善長期心髒代謝和心理並發症方麵的作用。詳細見：【中文譯文】2022AMA專家意見：多囊卵巢綜合征女性妊娠的臨床管理
歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)2022年對子宮內膜異位症指南進行第二次更新，不再推薦在輔助生殖助孕治療前給予長效GnRH-a激動劑以提高子宮內膜異位症不孕婦女的活產率。同時，指南提出子宮內膜異位症生育力指數(EFI)是治療中的重要指標，其有助於選擇術後最佳妊娠方式。詳細見：【中文譯文】2022 ESHRE指南：子宮內膜異位症
關於嵌合胚胎管理，ESHRE發布了30條實踐建議，概述了有關染色體嵌合已知和未知的知識，並為PGT中心和IVF診所的專家提供了如何管理染色體嵌合的檢測和報告、如何處理檢測結果為嵌合體的胚胎以及如何據此向患者提供谘詢等多方麵的信息。同時指出，由於PGT方式、活檢方法和技術的差異，不可能提供用於胚胎染色體嵌合管理的標準化決策方法，以上製定的建議旨在為IVF中心形成自己的“嵌合”胚胎管理政策提供指導和基礎，且應確保符合各自國家的法定要求和/或臨床實踐指南。
04、生殖醫學領域未來發展的思考及展望
在學科發展上，未來生殖醫學發展會更加突出地體現“交叉融合”和“精準細化”的趨勢。首先，多組學技術、幹細胞、大數據、組織工程、多模態成像等基於多學科交叉的新興醫學科技會進一步在生殖醫學基礎研究以及臨床預防、診斷、治療過程中應用，參與不孕不育診治及輔助生殖、高危妊娠預防管理、出生缺陷防治等健康生殖防控的關鍵環節。
除了優勢技術在生殖醫學上的直接應用，其他學科整體同生殖醫學上的交叉合作可以帶給生殖醫學更為多樣的研究視角。比如加強公衛學科與生殖醫學領域的交叉，利用流行病學手段調查了解生殖健康相關結局發生率、變化趨勢等現況，積極製定包含高齡人群的更為精準的生殖臨床指標及參考範圍;另外加強高質量隊列建設，將為基礎和臨床研究方向上的選擇提供人群證據支撐。在“交叉融合”不斷豐富生殖醫學研究內涵的同時，生殖醫學也會不斷向“精準細化”的方向發展，如針對具有不同臨床特點的人群製定更為細化、有效的診療方案和共識，或通過結合前沿技術手段進一步實現無創化操作等。
在管理上，特別是針對輔助生殖技術開展，未來需要更加注重輔助生殖技術資源供給效率、加強質控工作，縮小區域間和區域內資源分配與技術服務差異。同時，隨著輔助生殖治療量的不斷增加，輔助生殖技術實施過程中各環節操作對親代及子代中長期安全性的研究也需要進行細化布局。
