性腺體細胞在性別決定過程中獲得性別特異性命運。在XX性腺中，一個子集的體細胞在性別決定後表達Foxl2，被認為是顆粒細胞的祖細胞。然而，這些細胞是否在後期發育階段也有助於的其他細胞類型尚不清楚。

2022年12月27日，中國科學院動物研究所高飛、王紅梅、內蒙古大學郭旭東共同通訊在Cell Discovery(IF=38)在線發表題為“Dissecting the fate of Foxl2-expressing cells in fetal ovary using lineage tracing and single-cell transcriptomics”的研究論文，該研究使用譜係追蹤和單細胞轉錄組學技術分析了表達Foxl2的細胞在胎兒卵巢中的命運。該研究發現Foxl2表達的細胞在發育後期產生了三種類型的細胞，包括顆粒細胞、腔隙細胞和間質細胞。

單細胞RNA測序顯示Foxl2陽性細胞在P0分為兩組。一組在P14時進一步分化為顆粒細胞和Theca-G(來源於顆粒的Theca-G間質細胞)。另一組被歸為基質細胞譜係，其中一小部分進一步分化為3β-hsd陽性的Theca-S(來源於基質的Theca間質細胞)。Cyp17a1在Theca-S中表達，而在Theca-G中不表達。本研究表明，性別確定後，XX性腺中表達Foxl2的細胞具有多能性，鞘間質細胞來源於不同的祖細胞。該研究的數據在單細胞分辨率下為更好地理解卵巢發育中的體細胞分化提供了重要資源。

在哺乳動物中，睾丸和卵巢都起源於生殖脊，其形成為中腎腹內側表麵上皮層的增厚。哺乳動物的性別在胎兒性腺中是由Y連接高遷移率族蛋白(HMG)結構域轉錄因子Sry基因的存在與否決定的。Sry通過誘導Sox9表達來指導XY性腺支持細胞分化。在缺乏Sry表達的XX性腺中，體細胞在RSPO1/WNT4-β-catenin (CTNNB1)信號通路的調控下表達FOXL2。這些細胞被認為是顆粒細胞的祖細胞，並在發育後期的卵泡中分化為顆粒細胞。

FoxL2編碼forkhead轉錄因子2，該轉錄因子是有helix/forkhead 轉錄因子中的一員，在女性生殖中起著至關重要的作用。人類Foxl2基因突變與眼瞼病、上瞼下垂、內眥皮逆綜合征(BPES)相關。與1型BPES相關的表型之一是女性卵巢早衰。Foxl2缺失導致雌性小鼠卵巢發育不良和不育。Foxl2突變的顆粒細胞不能發生鱗狀到立方狀的轉變，從而導致進行性卵泡衰竭和不育。

卵巢發育過程中FOXL2+細胞係重建的原理圖(圖源自Cell Discovery)

Leydig細胞和膜間質細胞分別是雄性和雌性性腺中的類固醇生成細胞。類固醇細胞產生的類固醇激素在生殖細胞和第二性征的發育中起著至關重要的作用。Leydig細胞在E12.5(交媾後12.5天)首次出現在睾丸中，而在出生後的卵巢中觀察到膜間質細胞，伴隨著初生卵泡的形成。Leydig細胞和膜間質細胞的起源在以前已被研究過。

據報道，卵巢中的腔隙性細胞有兩個來源：卵巢原生的WT1陽性細胞和從中腎遷移來的GLI1陽性間充質細胞。女性性腺中的類固醇原性細胞來源於WT1陽性細胞。在FOXL2陽性細胞中，WT1的失活也會導致這些細胞轉化為3β-hsd陽性的類固醇生成細胞。這些結果表明，胎性腺中的FOXL2陽性細胞具有發育為類固醇細胞的潛力。

在這項研究中證明了胎兒卵巢中表達Foxl2的體細胞產生顆粒細胞，膜間質細胞和基質細胞。Theca-S和Theca-G來源於不同的祖細胞。CYP17A1陰性的Theca-G細胞直接從顆粒細胞分化，而CYP17A1陽性的Theca-S來源於卵巢基質細胞，在P0處從顆粒譜係中分離出來。該研究還發現Theca-S和Theca-G之間的基因表達是不同的。該研究為更好地了解卵巢發育中的體細胞分化提供了重要資源。

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https://www.nature.com/articles/s41421-022-00492-1