導讀

美國婦產科醫師學會(ACOG)建議向所有孕婦或正在備孕的女性提供常見單基因隱性遺傳病的產前篩查，包括囊性纖維化(CF)、a和b血紅蛋白病、脊髓性肌肉萎縮(SMA)等，這些疾病出現在新生兒時期，但需要終身醫療管理。因此，通過產前攜帶者篩查識別高危妊娠，對於提供適當的產前診斷檢測、妊娠護理和新生兒管理谘詢至關重要。

雖然傳統的常見單基因隱性遺傳病突變攜帶者篩查建議在懷孕前完成，以實現最優的生育選擇，但這種情況發生在不到5%的患者中;更常見的卻是在懷孕期間完成攜帶者篩查，導致能夠進行幹預的時間延後，這可能會進一步減少優質生育比例。此外，傳統的攜帶者篩查受到父係攜帶者篩查率低的限製，而且還會有一定比例的錯誤鑒定。傳統攜帶者篩查工作流程的局限性可能導致識別高風險妊娠的敏感性較低，且提供的風險信息有限。即使知道父母雙方的攜帶情況，計算出的風險也是夫妻的生育風險，而不是為實際懷孕量身定製。

反饋式單基因無創產前篩查(single-gene noninvasive prenatal screening, sgNIPS)，可以解決傳統常見單基因隱性遺傳病突變攜帶者篩查在應用於孕婦時效率低下的問題，提供了一種替代方案。其首先評估與最常見單基因隱性遺傳病相關基因的母體攜帶者狀態，如果孕婦被鑒定為一個或多個致病變異的雜合，樣本會反饋到sgNIPS，對從原始血液樣本中提取的無細胞DNA(cfDNA)進行高通量測序，以確定胎兒風險。因此，在大約14至21天內，被檢測者將在一份報告中收到母體攜帶者結果和胎兒風險。

近日，美國北卡羅來納大學研究團隊聯合BillionToOne公司在Genetics in Medicine雜誌發表了題為“Maternal carrier screening with single-gene NIPS provides accurate fetal risk assessments for recessive conditions”的文章。研究團隊評估了反饋式sgNIPS對常見單基因隱性遺傳病突變攜帶者篩查的臨床表現，通過將sgNIPS結果與產前診斷檢測和新生兒結局進行比較，發現使用sgNIPS進行攜帶者篩查是一種比傳統攜帶者篩查更有效的替代方案，具有明確的臨床益處，可以及時提供準確的胎兒風險信息，並可用於產前谘詢和妊娠管理。

主要研究內容

該研究的人群隊列由來自美國31個州的9151名孕婦組成。其中，1669人(18.2%)在至少一種情況下是攜帶雜合致病變異，並反饋到sgNIPS。總共進行了1833次sgNIPS檢測，156個個體在2個條件下的致病變異為雜合，4個個體在3個條件下的致病變異為雜合。在sgNIPS隊列中，CFTR致病變異的雜合率為4.47%，HBB變異的雜合率為4.64%，HBA1/HBA2變異的雜合率為8.65%，SMN1外顯子7缺失的雜合率為2.26%。在有變異結果數據的201個妊娠中，sgNIPS報告了191個胎兒風險 (95%)。

sgNIPS對所有疾病攜帶者篩查的臨床分析

在結果隊列中，sgNIPS識別出15個受影響胎兒中的14個為篩查組中某一疾病的高風險胎兒，其敏感性為93.3%;在162個低風險結果中，161個未受影響，使得其陰性預測值(NPV)為99.4%。在148例低風險結果的非高危夫妻(high-risk couples, HRC)中，22例(15%)報告尋求伴侶攜帶者篩查。29例高危結果中，14例受影響，陽性預測值(PPV)為48.3%。總之，個性化的sgNIPS檢測得到的胎兒風險與受影響胎兒的百分比相關，證明了其準確的風險評估性能。

在結果隊列中，超過一半的CFTR基因致病變異的雜合個體(59%)具有F508del致病變異，與美國發表的該變異的患病率一致。血紅蛋白S、血紅蛋白C、血紅蛋白E和b-地中海貧血致病變異的雜合個體也都出現在結果隊列中。在40名b-血紅蛋白病雜合的個體中，有6名妊娠有高危sgNIPS結果。在41名SMN1基因缺失雜合的孕婦中，所有27名被歸類為低風險的胎兒都未受影響;共有14名胎兒被列為高危胎兒，其中5名受影響胎兒。總體來說，與其他檢測結果一樣，受影響胎兒的百分比與sgNIPS胎兒風險範圍相關。

用於胎兒風險評估的臨床分析

由於sgNIPS總是與攜帶者篩選工作流程相結合，研究團隊進一步評估了兩步分析的性能，以準確評估胎兒風險。sgNIPS和傳統篩查均受攜帶者篩查本身敏感性的影響，對於模擬計算，研究人員使用了更高的高通量攜帶者篩查靈敏度，該靈敏度在所有條件合並的加權平均值為96.4%。在考慮攜帶者篩查敏感性和sgNIPS敏感性的真實場景中，sgNIPS篩查的綜合敏感性為90.0%，高於真實場景下傳統篩查的敏感性。

使用sgNIPS進行攜帶者篩查的特異性評估結果顯示，綜合特異性為99.8%。由於特異性是隊列特異性的，該值更能反映總體檢測性能，而不是從高危結果隊列計算的特異性。

結 語

該研究利用孕婦臨床樣本證明了使用sgNIPS篩查ACOG推薦的單基因隱性疾病的有效性。在評估sgNIPS在201例胎兒或新生兒結局中識別受影響妊娠為高風險的準確性時，發現sgNIPS提供了及時、準確、個性化的胎兒風險評估，且無需父本樣本，可以作為傳統篩查的一種替代方法。總之，sgNIPS篩查母體攜帶者可以改善受影響妊娠的產前檢測，並可促進診斷檢測和後續的精準谘詢。