圖1 1例妊娠前3個月的完全性葡萄胎病人的超聲圖像掃描 掃描圖像顯示胎盤內有彌漫性水泡狀改變，沒有妊娠囊（圖像由布裏格姆和婦女醫院放射科卡羅爾・B・本森醫師惠贈）。
圖2 1例妊娠前3個月的部分性葡萄胎病人的超聲圖像掃描 掃描圖像顯示胎盤內有局灶性水泡狀改變和1個有妊娠囊的胎兒（底部）。（圖像由布裏格姆和婦女醫院放射科卡羅爾・B・本森醫師惠贈）。
羅斯・S・伯科威茨等
美國波士頓市新英格蘭滋養層細胞疾病中心滋養層細胞腫瘤登記處等
“臨床實踐”這個欄目的報道形式為：先圍繞一個臨床很常見的問題報告一份小病曆，然後提出支持各種診療方案的證據，如果已有正式的診療指南，則對指南進行一次回顧，在文章最後，作者提出臨床建議來結束全文。
一名37歲的健康婦女，在妊娠10周時因陰道出血就診。體檢結果顯示子宮大小與孕齡相符，血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平為22000 mIU/ml。超聲檢查未顯示可以辨認的胎兒心跳。臨床診斷為稽留流產，隨後，患者接受了清宮術，病理檢查表明是一次完全性葡萄胎妊娠。應如何處理這個病例？
臨床問題
葡萄胎妊娠包括兩種截然不同的情況：部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，這兩種情況可通過肉眼形態學檢查和組織病理學檢查，以及根據染色體（核）型加以區分（表1）1-4。完全性葡萄胎沒有可辨認的胚胎或胎兒組織。典型病例的絨毛膜絨毛有彌漫性滋養層細胞增生和普遍腫脹。植入部位的滋養層細胞有彌散的顯著異型性。完全性葡萄胎通常有46，XX核型，並且葡萄胎的染色體完全來自父親5。大多數完全性葡萄胎是純合子的，並且似乎起源於1個由單倍體（23X）精子受精的無核空卵，然後它複製自己的染色體6。盡管完全性葡萄胎的染色體來自父係，但其線粒體DNA來自母係7。
與完全性葡萄胎不同，部分性葡萄胎有以下病理學特點：絨毛膜絨毛大小不等，以局灶性腫脹和局灶性滋養層細胞增生為特點，植入部位的滋養層細胞有局灶性輕度異型性，有顯著的絨毛扇形邊和顯著的間質滋養層細胞包涵體，以及可辨認的胎兒或胚胎組織2-4。部分性葡萄胎通常有三倍體核型，它發生在1個外觀正常的卵子和2個精子受精之後3。當伴有部分性葡萄胎的胎兒被發現時，他們通常具有與三倍性相關的先天性異常，例如並指（趾）畸形和唇裂。
過去，完全性葡萄胎通常在妊娠的第2個3個月期間得以診斷，病人就診時常見的部分症狀和體征包括子宮過大、貧血、毒血症、劇吐、甲狀腺功能亢進和呼吸衰竭8-11。然而，在過去的20年裏，完全性葡萄胎的臨床表現和病理學特點發生了顯著改變。一項係列病例研究納入1965-1975年間在新英格蘭滋養層細胞疾病中心就診的病人，在平均孕齡16.5周時，子宮過大的發生率為51%，貧血的發生率為54%，毒血症的發生率為27%，劇吐的發生率為26%，甲狀腺功能亢進的發生率為7%，呼吸衰竭的發生率為2%12。
由於有了精確和敏感的hCG檢測試驗以及早期應用超聲圖像檢查，現在通常在妊娠前3個月就能作出該診斷，經常是在典型的臨床體征和症狀出現之前12,13。例如，在1988-1993年診斷出的係列病例中12,確診時（病人）的平均孕齡為11.8周。僅分別在28%、5%、1%和8%的病人中發現有子宮過大、貧血、毒血症和劇吐，而且沒有病人罹患臨床甲狀腺功能亢進症或呼吸功能不全。作為就診時的一種症狀，陰道出血的發生率也有所下降，從早期係列病例中的97%降到後來係列病例中的84%。
有部分性葡萄胎的病人，通常表現出稽留流產或不完全性流產的體征和症狀，包括陰道出血以及子宮小於孕齡或與孕齡相符，而不是完全性葡萄胎的典型特征14-16。與完全性葡萄胎不同，近年來，部分性葡萄胎患者確診時的症狀和孕齡沒有什麼變化17。
妊娠前3個月的完全性葡萄胎的病理學特點，不如妊娠第2個3個月期間的完全性葡萄胎的病理學特點容易辨認。一項係列病例研究將1994-1997年間被診斷為完全性葡萄胎的23例病人（平均孕齡為8.5周）的病理學檢查結果，與1969-1975年間被診斷為完全性葡萄胎的20例病人（平均孕齡17周）的病理學檢查結果進行了比較18。較近期病例的平均最大絨毛直徑小於較早期的病例（5.7 mm對8.2 mm）。較近期胎塊的環形滋養層增生（39%對75%）和整體壞死（22%對54%）的可能性較小，有原始絨毛間質（70%對10%）的可能性較大。完全性和部分性葡萄胎都有可能發展為持久性腫瘤，因此有可能需要化療。
策略和證據
診斷 超聲圖像檢查
因為完全性葡萄胎妊娠的特點是絨毛膜絨毛顯著腫脹，所以，當超聲圖像顯示水泡狀改變時，強烈提示是完全性葡萄胎（圖1）。與確診較晚的完全性葡萄胎相比，在妊娠前3個月內診斷的完全性葡萄胎顯示空腔形成較少和絨毛較小18。盡管如此，仍可用超聲檢查檢出大多數這類病例19。例如，在一篇涉及24例妊娠前3個月（平均孕齡8.7周）的完全性葡萄胎的報告中，醫師根據初次超聲圖像檢查正確地診斷出17個病例（71%）。不包含葡萄胎妊娠特點的超聲圖像所見，通常被推測為表示稽留流產。患者接受超聲圖像檢查時的hCG水平升高，有助於區別早期完全性葡萄胎和稽留流產20。然而，確診需要得到一位病理科醫師的證實。
部分性葡萄胎也伴有特征性的超聲圖像所見21,22(圖2)。這些（研究顯示）與存在部分性葡萄胎顯著相關的超聲圖像所見，包括胎盤中的局灶性囊狀改變，以及妊娠囊的橫徑與前後徑的比值>1.521，後者有可能與三倍性有關。在一項研究中，當這兩種檢查所見都顯著時，對部分性葡萄胎的陽性預測值為87%21，盡管該研究結果還未得到證實。
hCG的測定
由於葡萄胎妊娠中的滋養層細胞（它產生hCG）增生，當hCG值顯著升高時，強烈提示存在完全性葡萄胎。清除術前hCG水平>100000 mIU/ml的現象，在一項係列病例研究中，見於30/74例（41%）有完全性葡萄胎的病人23，在新英格蘭滋養層細胞疾病中心接受隨訪的完全性葡萄胎病人中，70/153例有該現象（46%）24。
與完全性葡萄胎相比，部分性葡萄胎的特點是滋養層細胞增生不太顯著。因此，有部分性葡萄胎的病人不常出現hCG水平顯著升高。在我們中心，我們僅在2/30例有部分性葡萄胎的病人中報告過就診時的血清hCG水平>100000 mIU/ml14。同樣，在另一項研究中，僅1/17例有部分性葡萄胎的病人被發現尿hCG水平>300000 mIU/ml15。
病理學診斷的挑戰
現在，人們可以較早發現完全性葡萄胎和較早實施清除術，這種轉變使得病理學診斷更具挑戰性25。早期完全性葡萄胎隻有細微的形態學特征，有可能導致人們將它們錯誤地分類為部分性葡萄胎或非葡萄胎性水泡狀流產。
通過用流式細胞儀確定多倍性（即二倍體葡萄胎或三倍體葡萄胎），以及通過評估生物標誌物（父係印記和母係表達的基因產物），可以極大地促進正確的病理學診斷。盡管完全性葡萄胎和水泡狀流產都是二倍體，但部分性葡萄胎通常是三倍體。利用印記基因區別完全性葡萄胎與其他妊娠的生物標誌物，已被發現。因為完全性葡萄胎通常沒有母係染色體，所以，它應該沒有父係印記基因的產物，這些產物在正常情況下僅由母係染色體表達26-28。例如，在完全性葡萄胎中，絨毛間質細胞核和細胞滋養層細胞核不表達p57或PHLDA2［普列克底物蛋白（Pleckstrin，血小板-白細胞C激酶底物）同源性樣功能區，家族A，成員2］，它們是父係印記、母係表達的基因產物，而所有其他妊娠（包括部分性葡萄胎）的特點是這些細胞核的免疫染色（陽性）。因此，完全性葡萄胎（的特點）是二倍體並且p57和PHLDA2陰性，水泡狀流產是二倍體並且p57和PHLDA2陽性，部分性葡萄胎通常是三倍體並且p57和PHLDA2陽性（表1）。
治療
確診為葡萄胎妊娠的病人應接受潛在內科並發症的評估，例如貧血、毒血症或甲狀腺功能亢進。所有病人都應接受一次全麵的體檢和實驗室檢查，包括測定血型和血細胞比容，評估甲狀腺、肝和腎功能。
在任何並發症已被處理後，必須作出有關清除（葡萄胎）最佳方法的決定。對於希望保留生殖功能的病人，無論子宮大小，子宮吸刮術都是最理想的清除（葡萄胎）法，因為使用這種方法時，患者發生大出血、感染和葡萄胎組織稽留的危險，顯著低於包括用催產素或前列腺素引產的方法29,30。因為滋養層細胞有RhD抗原，所以，在清宮術時，Rh陰性血型的病人應接受Rh免疫球蛋白。已經完成生育任務或者對生育沒有興趣的病人，可接受子宮切除術。雖然子宮切除術可預防局部侵蝕的發生，但不能清除轉移病變。因此仍需要小心監測hCG的水平，以確保不發生持久性腫瘤。
一次葡萄胎妊娠後的持久性腫瘤
非轉移性或轉移性妊娠滋養層細胞瘤形成，有可能發生在一次完全性或部分性葡萄胎妊娠中。非轉移性腫瘤發生在葡萄胎組織或絨毛膜癌侵蝕子宮壁時，以及無子宮外病變的證據時；而轉移性病變播散至子宮以外。2002年，國際婦產科聯盟為一次葡萄胎妊娠後持久性腫瘤製定了新的診斷標準。這些標準包括清除術後血清hCG水平未恢複到正常範圍，有轉移的證據和絨毛膜癌的病理學診斷，有其中任何一項都可確診為持久性腫瘤31。
據報告，美國一次完全性葡萄胎妊娠後的妊娠滋養層細胞腫瘤的發生率為18%～29%1,10,32-34，而且不受較早診斷和完全性葡萄胎治療的影響12,35。在我們中心，在一次完全性葡萄胎清除術後，15%的病人被診斷為局部子宮侵蝕，4%的病人被診斷已發生轉移9。有研究表明，化療對非轉移性和轉移性病變高度有效，治愈率為80%～100%，視病變範圍而定1。
某些臨床特點可預測葡萄胎妊娠後的腫瘤8。在我們中心接受隨訪的858例完全性葡萄胎病人中，那些有明顯滋養層細胞增殖征象[占所有隊列病人的41%，包括hCG水平>100000 mIU/ml，子宮大於相應孕齡的子宮，卵巢卵泡膜黃素化囊腫(theca lutein ovarian cysts)直徑>6 cm]的病人，在清除術後發生持久性腫瘤的可能性，顯著大於沒有上述臨床所見的病人。在有滋養層細胞增殖征象的病人中，後續子宮侵蝕的發生率為31.0%，與之相比
沒有上述征象病人中的這一比率為3.4%，轉移的發生率分別為8.8%和0.6%。因此，清除術前hCG水平顯著升高和子宮異常大的完全性葡萄胎病人，被歸類為隨後妊娠滋養層細胞腫瘤的高危人群10,36。
據報道，一次部分性葡萄胎妊娠後妊娠滋養層細胞腫瘤的發生危險為0～11%9。在10個中心的7155例部分性葡萄胎病人中，73例病人被報告有妊娠滋養層細胞腫瘤（1.0%）37，在我們中心的390例病人中，22例病人被報告有妊娠滋養層細胞腫瘤（5.6%）17。在我們的係列病例中，就診時的臨床症狀不能區分病人是處於持久性腫瘤的危險狀態，還是未處於這種危險狀態17。
葡萄胎清除術後監測hCG水平
為了有助於早期發現持久性妊娠滋養層細胞腫瘤，對於完全性和部分性葡萄胎妊娠的病人，在清除術後應連續監測hCG水平。為了保證病人獲得完全、持久的緩解，醫師經常每周進行1次hCG試驗，直至連續3周測不出hCG的水平（<5 mIU/ml），以後每月檢測1次，直至連續6個月測不出hCG的水平。來自多個醫學中心、涉及數千名有過一次葡萄胎妊娠婦女的數據表明，一旦hCG水平變得檢測不到，hCG水平再次升高（僅）出現在不足1%的病人中。大多數這些病人的複發時間沒有特殊的指征38-46。在一項納入4754例葡萄胎病人的係列研究中，27例（0.6%）病人在hCG水平至少有1次檢測不到（血清<5 mIU/ml或尿<25 mIU/ml）後複發47。在2004年以後發表的8項臨床係列研究中，2000多例葡萄胎妊娠病人中僅有2例病人在血清hCG水平已檢測不到後仍有持久性腫瘤。這些數據提示，有可能縮短清除術後的hCG檢測隨訪時間，而不危及病人的安全。
因為發生新的妊娠會幹擾隨訪性hCG水平檢測，所以，醫師應強烈勸告葡萄胎妊娠病人在整個hCG水平監測期間采用可靠的避孕法。在促性腺素水平消退前不應置入宮內節育器，因為如果病人存在腫瘤則有子宮穿孔的危險。清除術後，醫師應建議病人采用屏障避孕法或口服避孕藥。雖然有限的資料提示，在一次葡萄胎妊娠後，促性腺素水平消退前用口服避孕藥，有可能與腫瘤發生率增高（是不用口服避孕藥婦女的1～2倍）相關48，但一項較新的隨機試驗顯示，在葡萄胎妊娠後使用這些避孕藥，沒有增加妊娠滋養層細胞腫瘤的危險。此外，其他數項觀察性研究同樣顯示，葡萄胎妊娠後使用口服避孕藥，與持久性腫瘤危險無顯著的相關性50,51。
後續妊娠
在一次葡萄胎妊娠後，病人及其伴侶通常表示出對將來可能再次發生葡萄胎妊娠的擔心52。係列病例研究表明，多數有過一次葡萄胎妊娠，後來又受孕的病人，將有正常的妊娠，但發生另一次葡萄胎妊娠的危險增加53。在一次葡萄胎妊娠後，後續妊娠將是葡萄胎妊娠的絕對危險約為1%，兩次葡萄胎妊娠後的絕對危險約為15%～18%47,53。
由於以後發生葡萄胎的危險增加，我們建議患者在後續妊娠的前3個月做超聲圖像檢查，以確認妊娠是正常的。病人剛完成hCG檢測隨訪就打算受孕，被認為是安全的。
不確定領域
葡萄胎清除術後hCG檢測的必需隨訪期仍不確定。在清除術時是否應采用預防性化療也不確定。兩項隨機研究表明，在完全性葡萄胎妊娠高危病人中，化學預防可使持久性妊娠滋養層細胞腫瘤的發生率顯著降低[14%（兩項研究中均接受化學預防的病人）對47%和50%(兩項研究中未接受化學預防的病人）]54,55。在不能進行hCG檢測隨訪或擔心病人依從性的情況下，醫師通常考慮給高危的完全性葡萄胎病人使用化學預防。
指南
美國婦產科醫師學會（ACOG）建議，一次葡萄胎清除術後，在hCG水平升高期間所有病人都應每1～2周監測1次血清hCG水平，一旦血清hCG水平檢測不到（<5 mIU/ml）之後，就連續6個月每月監測1次56。國際婦產科聯盟為診斷葡萄胎妊娠後的持久性腫瘤製定了如下指標：至少在3周內有≥4次的hCG水平測定值顯示為高值，至少在2周內有≥3次的hCG水平測定值升高≥10%，組織學分析發現有絨毛膜癌，葡萄胎清除術後6個月hCG水平仍可持續檢測到33。
結論和建議
小病曆中描述的這名婦女，因在妊娠前3個月出現稽留流產的症狀和體征就診。她沒有葡萄胎妊娠的典型特征（例如子宮大於符合孕齡的子宮，hCG水平顯著升高，超聲圖像檢查有葡萄胎的特征性外觀），因為目前葡萄胎妊娠通常在妊娠前3個月得以診斷，所以，缺乏這些檢查結果的病例常見。在組織學檢查所見不能確診的病例中，采用流式細胞儀確認多倍性（部分性葡萄胎通常是三倍體），以及用免疫染色法檢測母係表達的基因產物（完全性葡萄胎的p57和PHLDA2陰性），可幫助醫師作出正確的病理學診斷。
我們建議用吸刮術進行（葡萄胎）清除，此後應連續測定所有葡萄胎妊娠病人的hCG水平，以確保hCG水平恢複至檢測不到的水平（表明完全緩解）。當前，ACOG建議在病人的hCG水平變為檢測不到後，再繼續隨訪檢測hCG 6個月，但是，一旦hCG水平檢測不到，則複發的危險極低(<1%)，因此，隨訪持續時間可能被安全地縮短。我們應囑咐病人在整個hCG監測期間都要采用可靠的避孕方法。有資料表明，在此期間用口服避孕藥是安全的。我們應該使病人放心，雖然在一次葡萄胎妊娠後，以後再發生葡萄胎妊娠的危險輕度增加，但大多數病例以後的妊娠將會正常。
（N Engl J Med 2009;360:1639-45. April 16,2009）
（蔣鴻鑫 譯）
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