孫媛教授談：臍血造血幹細胞移植在兒科疾病治療中的重要作用

目前，幹細胞治療已在國內外得到大範圍的研究與推廣，而造血幹細胞是目前幹細胞家族中唯一獲得臨床準入的幹細胞資源。臍帶血中含有豐富的造血幹細胞(HSC)，是造血幹細胞的重要來源，已經被廣泛地應用於臨床。臍帶血造血幹細胞移植，可以治療血液係統、免疫係統，以及遺傳代謝性等上百種疾病。兒童病人體重低，對細胞數量要求少，臍帶血移植在遺傳代謝病方麵具有獨特的優勢。在“第十屆環渤海圍產醫學學術年會暨2017年北京圍產醫學學術會”上，北京京都兒童醫院血液腫瘤科主任孫媛教授為大家講解了《臍血造血幹細胞移植在兒科中的臨床應用》，孫教授提到，臍帶血造血幹細胞移植對配型要求低，兒童患者細胞充足，優勢明顯，GVHD輕，免疫重建理想。自體臍帶血移植是治療獲得性再生障礙性貧血及其它血液病、兒童惡性腫瘤有效的手段。由於不存在排斥及GVHD的風險，移植安全性更高。

20世紀是細胞的年代，目前，幹細胞治療在國際和國內大範圍的更新與推廣。幹細胞移植可以治療許多兒童疾病，如何正確認識幹細胞以及更好的應用幹細胞是每位醫生的責任和任務。

一、幹細胞的分類

根據分化潛能，幹細胞可以分為：1、全能幹細胞(totipotent stem cell, TSC)：具有形成完整個體的分化潛能，如胚胎幹細胞，受精卵就是最高層次的胚胎幹細胞;2、多能幹細胞 (pluripotent stem cell) ：具有分化出多種細胞組織的潛能，如造血幹細胞、神經幹細胞，一種或幾種組織的起源細胞，它能分化出多種類型細胞，但不能分化出足以構成完整個體的所有細胞;3、單能幹細胞(unipotent stem cell)：隻能向一種或兩種密切相關的細胞類型分化，如上皮組織基底層的幹細胞、肌肉中的成肌細胞。造血幹細胞是目前幹細胞家族中唯一獲得臨床準入的幹細胞資源。

造血幹細胞分為骨髓造血幹細胞、外周血造血幹細胞和臍帶血造血幹細胞，臍帶血造血幹細胞是造血幹細胞家族中非常重要的成員。造血幹細胞移植可以治療的疾病包括白血病、淋巴瘤、實體瘤、MDS等惡性疾病;再生障礙性貧血、遺傳性骨髓衰竭性疾病、地中海貧血、先天性免疫缺陷病、遺傳代謝病、石骨病、自身免疫病等良性疾病，病種涉及上百種。

造血幹細胞移植根據幹細胞來源分為骨髓移植、外周血幹細胞移植、臍血移植;根據供受者HLA配型分為同基因移植;異基因移植;自體移植;根據預處理強度分為清髓移植、非清髓移植、減低強度的移植。我國衛計委2017年2月頒布的《造血幹細胞移植技術管理規範(2017年版)》中強調，供移植用非血緣骨髓造血幹細胞應當由中華骨髓庫提供，供移植用臍帶血造血幹細胞應當由國家衛生計生委批準設置的臍帶血造血幹細胞庫提供。

二、臍帶血的優勢

臍帶血的優勢在於易於獲取，供者沒有任何痛苦;對配型要求低，更容易找到;移植物抗宿主病發生率低;臍帶血中除了豐富造血幹細胞外，還有間充質幹細胞，NK細胞等。兒童病人體重低，對細胞數量要求少，臍帶血移植在遺傳代謝病等疾病具有獨特的優勢。現在，國際上對成人臍帶血移植方麵也做了大量研究，甚至體重80公斤的成人也可以進行單份臍帶血移植。

中國臍帶血移植治療病種，以北京市臍血庫為例，該庫已提供臍帶血應用於37種疾病的治療：如急性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、重度再生障礙性貧血、慢性粒細胞性白血病以及骨髓增生異常綜合症，噬血細胞綜合征等，還有遺傳性免疫缺陷、遺傳性骨髓衰竭等先天性疾病。

三、病例

病例分享 女，5歲8月，主訴為反複感染伴貧血、腹瀉、發育不良5年餘。

既往診治經過：11月齡時再次因“發熱、感染”住院，血常規示三係減少，輔助檢查：頭顱MRI平掃提示:右側顳葉、頂葉、右側內囊後肢、外囊異常信號影，考慮為腦炎可能性大;1歲齡突發癲癇搶救--頭部CT：右側頂葉皮層下腦膿腫;2-4歲期間疾病進入相對穩定期，三係仍低，但無需輸血支持，偶有發熱，感染相對較容易控製，但生長發育及智力較同齡兒童明顯落後; 4歲時再次因“發熱、癲癇發作”住院，血常規：WBC:2.5×109/L，N:0.8×109/L，HGB 54g/L，PLT 32×109/L，骨髓形態：增生重度減低，紅係極少，未見巨核，骨髓活檢：粒紅比例略增大，幼稚階段細胞略多見，紅係各階段細胞可見，巨核細胞少見，網狀纖維染色(-)胰腺CT：胰腺密度普遍性減低，為脂肪密度影，診斷：胰腺萎縮。入院前反複感染。

入院情況：一般情況：5歲8個月 身高：95cm 體重：15kg 頭圍：47cm。陽性體征：重度貧血貌，生長發育遲緩，消瘦明顯，牙齒呈黑棕色，邊緣殘缺，口腔多發潰瘍，咽部充血，心肺腹查體未見異常，骨髓形態：骨髓增生低下，粒係原始細胞占12%，早幼粒細胞稍偏高，可見嗜酸嗜堿細胞，偶見雙核粒細胞，巨核細胞未見，血小板少見，骨髓流式：髓係幼稚細胞占10.8%，分子生物學診斷：染色體： 44,XX,del(1)(p36),-5,-7,der(22)t(5;22) (p10;q10)[10]，範可尼 ：C.3263 C>T雜合子突變，基因檢測：2、3號外顯子突變位點為病理性突變點，對SBDS基因蛋白的表達有影響(2012-12)來源於母親。

診斷：1、Shwachman-Diamond syndrome(SDS)(舒-戴二氏綜合征);2、MDS(骨髓增生異常綜合症);3、發育遲緩;4、營養不良。

入院後診治經過：1、基礎治療：胰腺外分泌功能不全、營養不良和脂肪瀉治療，口服腸溶性胰酶，補充脂溶性維生素，建議低脂飲食，血液學和感染並發症的治療，間斷輸紅細胞和血小板，積極抗感染治療。2、供者選擇：同胞：無，非親緣：骨髓庫未找到，非親緣臍血：5/10相合，ANC：9.08×107/kg;CD34+：2.8×105/kg。

入院後診治經過：+15 天粒細胞植入;+59 天血小板植入;+30，60，90天連續監測患者嵌合率都為100%供者型，骨髓微小殘留未見異常。並發症：真菌肺炎-伏立康唑，CMV血症：丙球+更昔洛韋。移植後三年，血液學持續完全緩解，血常規正常，停用免疫抑製劑，無GVHD表現，目前消化科、生長發育科(內分泌科)隨診中。

總結：臍帶血幹細胞移植對配型要求低，兒童患者細胞充足，優勢明顯，GVHD輕，免疫重建理想。

兒科臍血移植適應症：配型相同，無同胞全合供者小嬰幼兒造血幹細胞移植首選;可應用於一切HSCT治療幹細胞的選擇;對於遺傳代謝病具有不可替代的優勢;獲得性再生障礙性貧血、HLH可以做為替代供者次選。

病例分享 3歲女孩，4個月前注射流感疫苗後出現急性黃疸性肝炎，嗜肝病毒陰性，1個半月後(2009年11月11日)出現全血減少，2009年12月7日出現顱內出血，2009年12月中旬開始出現發熱，2010年1月19日入住我院。

診斷：1、極重型再生障礙性貧血(VSAA);2、肛周感染;3、牙周感染;4、肺部感染;5、泌尿係感染。尿培養：肺炎克雷伯菌，上臂部腫痛，持續發熱一個月餘38.0-39.0℃;血常規：N：0，紅細胞、血小板輸注，自體臍帶血幹細胞移植(30/1入倉)(8/2回輸)。

預處理方案：Flu/Cy+ATG ，01天回輸間充質幹細胞 2×107 ，2個小時後輸注自體臍帶血， TNC 1.62×107 /kg，CD34+ : 0.57×105/kg，移植後+16天白細胞植活，+25天血小板植活，白細胞植活後體溫持續正常，肛周、牙周、上臂部、泌尿係感染等逐漸完全恢複，患兒移植後未再維持任何治療，完全恢複正常。目前患兒後7年，正常上學生活。

四、小結

自體臍帶血移植是治療獲得性再生障礙性貧血及其它血液病、兒童惡性腫瘤有效的手段，由於不存在排斥及GVHD的風險，移植安全性更高。由於預處理強度的降低，明顯降低移植相關死亡率以及預處理對患兒身心的不利影響，更經濟，節省費用，細胞數不是植活障礙，自體臍帶血可以做為後天獲得性血液病及某些兒童腫瘤造血幹細胞移植的首選移植物。

目前臍帶血的臨床價值已被臨床認可，是值得珍惜的醫療資源，婦產科專家、血液科專家們為保障臍血采集，大力宣傳臍帶血科普知識，保障了臍血的應用;臍帶血造血幹細胞庫也保障了臍血製備儲存。

企業在臍帶血行業發展中起到了關鍵作用，符合國家生物科技發展的需要，引領臍帶血行業標準的製定，完成了國家設置臍血庫的規劃及目標。全國僅有7家衛計委審核批準的臍血庫，滿足了臨床應用的需求，在宣傳臍帶血科普知識、進行患者援助及科研支持、履行企業社會責任等方麵，做出了很大貢獻。