背景：宮內MRI(in-uteroMRI，iuMRI)是超聲檢查的有效輔助手段，但對其診斷表現的對比性研究卻很缺乏。我們的研究目的是評估iuMRI是否能夠改善對於胎兒腦部異常的產前診斷的準確性和可信性，其對臨床實踐的影響，以及病人對iuMRI的接受度。

        方法：在UK組織了一個多中心、前瞻性的隊列研究，共有16家胎兒醫學中心參加，納入了16歲以上、孕18周以上、超聲發現胎兒腦部異常的、無iuMRI禁忌症、同意參加本研究的孕婦，這些孕婦在超聲發現胎兒腦部異常之後的14天之內接受iuMRI檢查。由兩個互相獨立的團隊分別閱片以評估iuMRI的診斷準確性，以及和最終診斷相比的可信性，同時評估了由iuMRI所帶來的對於診斷、預後、臨床處理方麵的改變，以及病人對iuMRI接受度。

        結果：本研究從2011年11月29日到2014年8月31日之間接受參與者，根據孕周不同將參與者分成兩個隊列，孕18-24周(n=369)和孕周大於24周(n=201)的胎兒隊列。在孕18-24周這組中診斷的準確性提高了23%(95% CI18-27)，在孕24周以上組診斷的準確性提高了29%(23-26)(兩組的p值均<0.0001)。超聲的總體診斷準確率為68%，iuMRI的總體診斷準確率為93%(相差25%，95% CI 21-29)。在570例病例中，超聲診斷可信度高的病例有465例(82%)，而iuMRI診斷可信度高的病例有544例(95%)。在783例病例中，iuMRI在387例(49%)病例中提供了額外的診斷信息，改變了157例(20%)病例的預後信息，並在三分之一以上的病例中導致了臨床處理的改變。病人對iuMRI的接受度至少有95%，病人表示如果再次妊娠合並胎兒腦部異常的話，他們仍然願意接受iuMRI檢查。

        解釋：iuMRI改善了對胎兒腦部異常的診斷準確性和可信性，並在很大一部分病例中改變了臨床處理，再加上病人對該項檢查的高接受度，我們建議任何超聲懷疑胎兒腦部異常的病例均應建議行iuMRI檢查從而獲得更好的谘詢信息和臨床處理決策。

        背景

        在UK，多年來超聲都是產前篩查胎兒結構異常的主要手段，胎兒腦部尤其重要，因為其結構異常的發生率很高，約3/1000例妊娠，且神經病理性改變的範圍很廣。以往的研究顯示iuMRI在檢出胎兒腦部異常方麵可以作為超聲的輔助手段，但其對診斷和臨床處理的影響仍不確定。我們設計MERIDIAN(the magnetic resonance imaging to enhance thediagnosis of fetal development brain abnormalities in utero)研究來解答上述問題。

        方法

        樣本量和納入標準：

        納入標準是年齡在16歲以上、孕18周以上、超聲提示胎兒腦部異常、無iuMRI禁忌症、簽署知情同意書願意參加本研究的病例。最終獲得完整的妊娠結局參考診斷(outcome reference diagnosis，ORD)的病例有504例，其中336例在18-24周之間行MRI檢查。我們假設有70%的病例通過超聲檢查可以獲得有關胎兒腦部異常的完整和準確的診斷，在進行iuMRI檢查後有80%的病例可以獲得完整和準確的診斷，並且有70%的病例兩種檢查方法的診斷結果相符(無論是準確還是不準確)。如果“真正的”診斷率的增加僅有10%，那麼對於336個病例的樣本量而言，我們可以預測約5%的病例中會導致對胎兒預後信息和處理的改變，這是有臨床意義的。

        影像學檢查：

        共有16個胎兒醫學中心參加研究，覆蓋了2800萬人口。所有納入研究的病例先進行係統胎兒超聲檢查，之後行iuMRI檢查(1.5T)。超聲醫生根據five-point Likert scale記錄每個病例的超聲腦部異常情況：“非常不確定”(10%確定)、“不確定”(30%確定)、“意義不明”(50%確定)、“可信”(70%確定)、“高度可信”(90%確定)。放射科醫生在實施iuMRI之前明確超聲診斷以及評分情況，要求放射科醫生對超聲診斷進行評價(如果他們不同意超聲診斷則使用“診斷被排除”)，並增加額外的解剖診斷。每個病例重新進行five-point Likert scale評分。

        妊娠結局參考診斷：

        如果妊娠繼續且嬰兒存活，ORD為產後6個月以內的神經影像學檢查所獲得的神經解剖診斷，如果妊娠終止(TOP)、死產、新生兒死亡，則ORD為屍檢和/或死亡後MRI診斷。

        采用雙重回顧分析來明確超聲、MRI、ORD之間的契合性，第一重回顧由一個與MERIDIAN研究無關的神經放射學家進行，他們需要根據ORD的結果來決定是否需要進行多學科獨立專家組(multidisciplinary independent expert panel，MIEP)的全麵回顧分析。除了以下兩種情況以外，均需要進行全麵回顧：超聲、MRI、ORD之間的解剖發現完全一致或不一致，或者是無論超聲還是MRI均隻有腦室增寬的發現，且腦室的寬度在之後的超聲檢查或新生兒影像學檢查時已經恢複正常。

        MIEP由來自英國Southampton大學醫院的三個UK國家健康服務顧問(神經放射學、胎兒醫學、兒科神經病學)組成，且不屬於MERIDIAN研究。他們被提供表格化的診斷結果且不標示是超聲還是MRI結果，將其與ORD進行對比是否相符，如果超聲和MRI結果不相符，則哪個結果提供提示更加嚴重的病理意義。這些結果隨後由Sheffield臨床試驗研究中心進行分析。

        診斷準確率、可信度

        初次iuMRI檢查安排在超聲檢查之後的14天之內，兩個檢查之間的時間差異是影響診斷準確性的重要因素，因為胎兒的腦部在中孕期晚期和晚孕期的生長和成熟是很迅速的。大多數的腦部異常在孕周較大的胎兒中更容易診斷，尤其是對於iuMRI而言。為了減少iuMRI改善診斷準確性方麵的偏倚，超聲檢查和iuMRI檢查之間的時間間隔應盡量短。選擇2周作為切割值正是為了平衡兩者之間的差別，且又有足夠的時間預約到iuMRI檢查。

        總體診斷準確率定義為真陽性病例數除以總超聲檢查病例數，以及(真陽性+真陰性)病例數除以總iuMRI病例數，這也相當於超聲檢查的陽性預測值。對孕18-24周和≥24周的兩組病例分別計算診斷準確率。

        診斷可信度完全是描述性的，比較通過超聲檢查和iuMRI檢查的結果與ORD結果進行對比之後的可信性。對於Likert評分為主要診斷(根據MIEP評估很可能會影響胎兒預後的)者會將其可信度轉化為高可信度(70%和90%)或低可信度(10%、30%、50%)，對於超聲和iuMRI診斷都是如此。

        對臨床的影響

        超聲檢查之後將預後信息歸類為：正常(同未見腦部異常的胎兒的風險)、良好(預計在>90%的病例中有正常神經病學結局)、居中(預計在50%-90%的病例中有正常神經病學結局)、差(預計在<50%的病例中會有正常神經病學結局)、未知。

        在超聲檢查之後由胎兒醫學專家討論腦部異常的情況是否足以考慮TOP。在iuMRI檢查之後，由胎兒醫學專家記錄更新的診斷和預後信息，以及處理方案。在診斷方麵，臨床醫生需評估iuMRI是否提供了額外的信息，如果是，則這些新的影像特征是否能夠在後續的超聲檢查中被證實。在預後方麵，iuMRI是否改變了預後信息，是否更改了之前確定的預後級別。胎兒醫學專家需記錄TOP是否經過討論，iuMRI是否更改了谘詢和後續處理內容，以及更改的程度。這些均不需和ORD進行對比，因此所有成功進行iuMRI的823例病例均被納入研究。

        結果

        本研究從2011年6月29日到2014年8月31日，共有823例成功進行iuMRI檢查，有638例獲得ORD，其中570例(89%)能夠在超聲檢查之後2周內進行iuMRI檢查。502例病例繼續妊娠，68例選擇TOP。在570例中，369例(65%)檢查孕周在18-24周之間，201例(35%)孕周≥24周。

        超聲檢查的總體診斷準確率為68%，iuMRI為93%(相差25%，95% CI 21-29)。在570例病例中，超聲和iuMRI均報告準確的有385例(68%)，均不準確的有39例(7%)。超聲診斷不準確而iuMRI修正診斷的有144例(25%)，有2例(<1%)超聲診斷準確而iuMRI診斷不準確。相比較於孕周18-24周的病例，超聲診斷在孕周≥24周的病例中診斷準確率要低一些。

        在570例病例中，最常見的三個超聲診斷是：孤立性側腦室增寬(306例，占54%)、局限於後顱窩的異常(83例，占15%)、中線融合異常(如胼胝體缺失或發育不良，79例，占14%)。

        在570例病例中，超聲檢查結果為可信度高的主要診斷(由MIEP確定)有465例(82%)，iuMRI有544例(95%)，絕對差異為13%。在後續檢查中發現其中124例超聲診斷是不準確的(22%)，32例iuMRI(6%)診斷是不準確的。iuMRI的低可信度診斷率低於超聲檢查(5% vs 18%)，其中17例(3%)的診斷是準確的，而超聲檢查診斷有46例(8%)是準確的。

        在823例成功進行iuMRI的病例中，有783例(95%)獲得完整的有關對臨床影響的資料，這一數字較高是因為這一分析不需要獲得ORD。在這783例中，有387例(49%)通過胎兒醫學專家的分析認為iuMRI提供了額外的診斷信息，其中201例(52%)在其後的超聲檢查中發現了iuMRI所描述的新的解剖學異常。胎兒醫學臨床醫生認為有189例病例(24%)iuMRI更改了預後信息，在這189例中，有138例(73%)進行了非神經係統檢查(如核型分析、胎兒超聲心動圖檢查、感染篩查)，有32例對預後有較大影響。我們認為，在這783例病例中，單純由於iuMRI而更改預後信息的病例至少有157例(20%)。

        當分析表格化的預後信息時，在783例病例中，有342例(44%)認為預後信息被更改。進行iuMRI檢查後，預後“居中”病例減少33%，“未知”病例減少55%，而“正常”、“良好”、“差”的病例則相應增加。最常見的改變是由超聲檢查認為預後“未知”改變為風險已知(114例，占14%)，而有33例(4%)在進行iuMRI檢查之後預後由風險已知變成未知。在超聲和iuMRI檢查均認為預後風險已知的病例中，有102例(13%)iuMRI判斷預後改善，94例(12%)判斷預後惡化。在TOP病例中，在行iuMRI之前和之後預後改變情況相似(51% vs 49%)，但有84例(11%)病例在行iuMRI之後選擇TOP(25% vs 36%)。

        在783例病例中，有172例(22%)在進行iuMRI檢查後對谘詢未造成影響，有496例(63%)有輕微影響，有115例(15%)有較大影響。在iuMRI檢查對後續處理的最終選擇中，有95例(12%)認為“沒有價值”，419例(53%)有“輕微影響”，有201例(26%)有“顯著影響”，有49例(6%)有“較大影響”，有19例(3%)有“決策性影響”。

        孕婦對iuMRI的接受程度很高，有95%的孕婦認為如果再次妊娠胎兒存在腦部異常，她們願意接受iuMRI檢查，有80%的孕婦認為iuMRI提供的信息幫助她們理解胎兒存在的問題，約70%的孕婦強烈地同意這些信息幫助她們更好地理解胎兒腦部病理會影響其遠期生活質量。

        討論

        在本研究中，在孕18-24周的病例中，超聲診斷的準確率為70%，在孕周≥24周的病例中，超聲診斷的準確率為64%。孕周較大時診斷準確率下降和以下因素有關：胎兒顱骨骨化、孕婦腹壁增厚、胎頭入盆。而進行iuMRI檢查之後將兩組的診斷準確率分別提高到92%和94%(兩組p值均<0.0001)。因此，結合其他文獻的結果，我們認為iuMRI可以提高孕18周之後所有病例的診斷準確率。

        MERIDIAN研究中的主要研究對象是孕18-24周的孕婦，這主要是由於應英國的一項中孕期(18-21周)超聲異常的研究項目所需。世界上很多醫療機構都不在孕24周之前行iuMRI。我們的研究結果顯示相比於孕18-24周組而言，孕24周以後的iuMRI顯著提高了診斷準確率，這主要是由於在該組人群中超聲診斷的準確率相對較低。

        據我們所知，目前尚無有關iuMRI診斷可信度的研究結果發表，但有三個關於iuMRI其他診斷表現的係統性回顧發表。Mundy及其同事在2007年他們回顧了15個研究(9個前瞻性和6個回顧性研究)的結果，認為iuMRI改變了6%-32%的病例的診斷，並對18%-85%的病例提供了額外的信息。Rossi和Prefumo回顧了13個研究中730個中樞神經係統異常胎兒的結果，共有710例獲得ORD，iuMRI在其中670(94%)例的診斷與ORD相符，其中40例(6%)腦結構正常，31例(4%)過度診斷。2015年Van Doorn等對27個研究中的1184例胎兒進行分析，65%的病例超聲和iuMRI診斷相符，23%的病例iuMRI與超聲診斷不一致或有額外的病理發現，8%的病例iuMRI排除了超聲診斷。但隻有454例獲得產後診斷，其中超聲診斷的準確率為54%，而iuMRI的診斷準確率為80%。

        這些係統性回顧在方法學上都存在一定的缺陷，從而影響其價值。很多研究沒有參考標準，隻有半數的研究報道了進行超聲和iuMRI檢查的醫生的水平，幾乎沒有有關超聲和iuMRI檢查之間的時間間隔。Rossi和Prefumo等報道了iuMRI的總體敏感性和特異性，但他們自己也承認在缺乏假陰性和真陰性數據時這個結果是有缺陷的。因此，我們並不打算報道本研究的敏感性和特異性。值得注意的是最近的一些綜述總結診斷準確率為54%，低於以往已發表文獻中廣泛接受的70%，這主要是因為在病例選擇上存在偏倚，比如不包括孤立性側腦室增寬的病例。我們認為MERIDIAN在很多方麵優於以往的研究和係統性回顧，MERIDIAN是一個前瞻性、且不排除任何類型胎兒腦部異常的研究。

        本研究的設計目的是評估iuMRI的應用對於診斷和臨床處理的影響，並不是想讓iuMRI取代超聲檢查，而是想明確這項服務如何更好地應用於臨床實踐。研究設計的局限性包括研究者在報告診斷和預後結果方麵，以及其對診斷可信度評價方麵的潛在偏倚。

        據我們所知，本研究是第一個有關iuMRI對於胎兒腦部異常的診斷的臨床應用的前瞻性研究，結果顯示iuMRI在很大比例的病例中改變了谘詢和處理。iuMRI在49%的病例中提供了額外的診斷信息，改變了44%的病例的預後信息，對15%的病例的遺傳谘詢具有顯著影響。在26%的病例中顯著改變了臨床處理，在9%的病例中對臨床處理的改變是“決策性的”或“具有很大的影響”，這一數字遠遠超過了初始研究設計中預測的5%。

        iuMRI改變臨床處理的一個很重要的因素是胎兒醫學專家給予了更多的決策性預後信息，很多超聲預後信息為“居中”和“未知”的病例在行iuMRI檢查後變成“正常”、“良好”、“差”。這一結果很重要，是因為父母對於預後“居中”和“未知”的病例往往無法決斷。iuMRI也給TOP提供了更多的信息。另外需要指出的是，iuMRI並不總是導致預後變差，在26例超聲提示預後“差”的病例中，iuMRI提示4例預後“正常”，6例預後“良好”。

        總之，我們的結果顯示，在孕18-24周的病例中，iuMRI較超聲檢查的診斷準確率提高23%，在孕24周之後的病例中，iuMRI較超聲檢查的診斷準確率提高29%。iuMRI的診斷可信度也比超聲檢查高。這導致了在很大比例的病例中改變了谘詢和臨床處理。再結合很高的病人接受程度，我們認為任何超聲提示胎兒腦部異常的病例，均應在最終決定性谘詢之前，接受iuMRI檢查。

        文獻引自：Griffiths PD, Bradbum M, Campbell MJ, et al.Use of MRI in the diagnosis of fetal brain abnormalities in utero (MERIDIAN): amulticentre, prospective cohort study. Lancet 2017;389:538-545