卵巢惡性腫瘤為婦科常見腫瘤，近年來盡管采用手術、化療等綜合治療，其五年生存率仍然徘徊在30%～40%之間，且難望近期內有較大改觀。目前對卵巢惡性腫瘤預後相關因素的研究頗多，但尚無標準的判斷預測指標。血小板與惡性腫瘤預後的研究近年倍受關注，眾多學者一直致力於探究血小板與惡性腫瘤的發生、發展及預後的關係。研究表明18%～60%惡性腫瘤患者合並血小板增多症，此類現象在晚期惡性腫瘤尤為突出。現就近年有關血小板與卵巢惡性腫瘤預後關係的研究進展作一綜述。
血小板增多症與卵巢惡性腫瘤
血小板增多症(thrombocytosis)可見於多種盆腔及盆腔外實體腫瘤中如卵巢癌、外陰癌、宮頸癌和子宮內膜癌。卵巢惡性腫瘤患者血小板計數升高者可達30%～60%，其與CA-125串聯應用可大大提高卵巢惡性腫瘤的確診率，單純血小板計數升高還可預測潛在的惡性疾病。原發性卵巢癌患者手術前血小板計數升高者，滿意的腫瘤細胞減滅術後(殘留灶<1.5cm)血小板可明顯降低甚至恢複正常;如手術效果不滿意，血小板計數則無明顯回降而持續在高水平;鞏固化療期間腫瘤無進展或者進展緩慢者，血小板計數維持在正常範圍;疾病進展、轉移或二探陽性患者血小板計數明顯升高，兩者呈正相關，當血小板計數界值定為380×109/L時，其敏感性和特異性可達到77%及 60%。因此治療前卵巢癌患者的血小板升高程度可作為腫瘤負荷的標誌，治療及隨訪過程中血小板計數的改變可預測疾病是否進展或緩解。複發性卵巢癌患者血小板計數>300×1109/L者可達55%，合並血小板增多症者生存期明顯縮短，因此血小板增多症可作為複發性卵巢癌二線化療前評估預後的獨立影響因素。
血小板增多症常被認為是伴癌綜合症，其可能的機製是腫瘤細胞分泌刺激促血小板生成的介質如IL-6、IL-11、血小板生成激素等。血小板的激活及計數增多可以促進卵巢惡性腫瘤的發展，並參與轉移過程。究其原因，一般認為血小板包裹腫瘤細胞使之逃避免疫係統的殺傷，分泌細胞粘附因子介導腫瘤細胞與脈管內皮細胞的粘附，還可以分泌血小板血管通透因子、促進前列腺素釋放，增加血管通透性從而助於腫瘤細胞向血管外的轉移。血小板還可以釋放具有有絲分裂活性的生長因子如血小板衍化生長因子(plateler-derived growth factor， PDGF)、轉化生長因子β(TGF-β)等，進而促進腫瘤細胞的生長及轉移。
PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤
血小板可分泌多種細胞因子參與卵巢惡性腫瘤的疾病進展與轉移。PDGF是較早發現的多肽生長因子之一，可以調節細胞的生長、分裂及分化。之後又相繼發現了其同源基因如PDGF-α和PDGF-β及其受體(platelet-derived growth factor receptors,PDGFR)，組成了配體家族。PDGFR具有酪氨酸激酶活性，位於細胞膜表麵可以特異性的與PDGF結合。
酪氨酸蛋白激酶是一類催化ATP的Υ-磷酸使之轉移至蛋白質酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基的磷酸化，在細胞生長、增殖、轉化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑製劑能夠特異性地阻斷癌蛋白Bcr-Abl，可以作為常規化學治療的替代療法，目前已有效應用於治療慢性髓性白血病、胃腸道間質瘤等。某些卵巢惡性腫瘤患者對常規化療產生耐藥，旨在尋找一種可能有效的替代治療，學者們開始關注PDGF及PDGFR，並深入探討其與卵巢惡性腫瘤治療及預後關係。
PDGF及其受體的結構
PDGF是一種重要的促有絲分裂劑和化學誘導劑，相對分子質量約為(28～35)×103(28～35kD)的陽離子糖蛋白，其由骨髓巨核細胞合成儲存於血小板α顆粒內，也可由成纖維細胞、血管內皮細胞(VEC)、平滑肌細胞(SMC)、單核巨噬細胞及多種腫瘤轉化細胞產生和釋放。PDGF是由二巰基結合的二聚蛋白，含有A和B兩個亞基，分別由位於第7號和第22號染色體上的基因編碼，其中人的PDGF-B鏈與C-sis原癌基因表達產物在氨基酸順序上有高度同源性和相同免疫源性。
PDGFR為相對分子量180×103(180kD)的單鏈膜糖蛋白，可分為胞外配體結合區、跨膜區、胞內近膜區和酪氨酸激酶區，含有α和β兩種亞基，分別由第4、5號染色體上的基因編碼。PDGFR的α亞基可以特異性的與PDGF的A鏈和B鏈結合，β亞基隻與B鏈結合。除了間質細胞外，內皮細胞、上皮細胞及體外培養的許多腫瘤細胞株中均有PDGFR的表達。PDGFRβ鏈屬於免疫球蛋白超家族成員，與c-fos(CSF-1受體)和c-kit(SCF受體)有高度的同源性。
PDGF及其受體的生物學活性及其作用機製
PDGF具有致有絲分裂及趨化活性，生物學特性主要有5個方麵：⑴ 促細胞分裂效應。與生長調節素協同作用於細胞周期，刺激DNA合成和細胞分裂。PDGF可使細胞由G0期進入細胞周期，生長調節素(somatomedin)使G1期細胞迅速進入S期，開始DNA複製及有絲分裂。從而促進腫瘤細胞增殖，誘導並促進血管內皮細胞、平滑肌細胞增殖，促進腫瘤血管形成，進而促進腫瘤組織生長;⑵ 特異性刺激成纖維細胞合成Ⅴ型膠原，並調節Ⅲ型膠原的合成，促進膠原合成;⑶ 具有收縮血管效應，活性大於血管緊張素Ⅱ;⑷ 促進細胞移行和活化巨噬細胞及血小板。
PDGF主要是特異性地結合於受體發揮生物學作用。PDGF受體具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF與受體結合後，PDGF受體酪氨酸激酶活性區發生自身磷酸化，產生構象變化，與具有SH2結構域的底物如PI-3-K、細胞外信號調節激酶(EPK)、PLC、酪氨酸酶及crb2、shc、shb等結合，使核蛋白體的絲氨酸和蘇氨酸(Ser/Thr)殘基磷酸化，作用於核內蛋白轉錄因子、癌基因fos、jun、myc等編碼的蛋白質，使DNA的活性轉錄區參與基因表達的調控，或增加拓撲異構酶活力以改變細胞RNA含量，使細胞發生一係列表型改變、生長和分裂。此外，PDGF也可激活c-fos、c-jun、c-myc等一係列原癌基因，使轉錄因子表達增強，從而在轉錄水平上調節基因的表達。PDGF還可與其他細胞因子相互作用，形成複雜的網絡，共同調節細胞的增殖和分化。
PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤的預後
PDGF及其受體在正常及卵巢癌組織中均可表達，但組織分級不同其表達率各異。Schmandt等對52例卵巢漿液性癌(其中21例為高分化， 31例為低分化)及14例正常卵巢組織中PDGFR-β進行免疫組化檢測。發現PDGF-β在正常卵巢上皮組織表達率為93%，癌組織總表達率為81%，組織分化越差，其表達率相應增高。
體外研究表明，卵巢癌細胞的血管生成受PDGF的調節，不同組織類型對血管生成因子的反應性不同，PDGF誘發的血管生成在卵巢漿液性囊腺癌的轉移及疾病的進展過程中起主要作用。Tsukagoshi等發現，體外培養SHIN-3和HRA漿液性卵巢癌株PDGF呈高表達，而KK透明細胞癌株低表達。給負荷SHIN-3和HRA腫瘤細胞株小鼠喂養PDGF的特異拮抗劑，發現移植腫瘤的血管生成明顯受抑。
PDGF及其受體與臨床分期的關係亦倍受重視。Y.Watanabedeng應用酶聯免疫吸附實驗的方法研究發現原發性卵巢癌組織中PDGF的表達明顯高於正常卵巢組織，臨床分期期別越高PDGF的表達越顯著，Ⅲ期和Ⅴ期患者最為明顯。盆腹腔內原發及轉移灶、盆腔及腹主動脈旁淋巴結轉移者亦呈高表達狀態。該研究還發現PDGF的表達似乎與腫瘤組織的分化程度、腹腔轉移灶的最大徑線、腹水中是否找到腫瘤細胞無關。Ⅲ期患者中PDGF的表達與腫瘤複發明顯相關。研究表明原發腫瘤組織中PDGF的表達與否可以預測疾病的進展及複發。PDGF及受體表達與組織病理類型有相關性，粘液性囊腺癌中的表達明顯低於漿液性卵巢癌。
Suzuki等檢測卵巢正常組織、良性病變及惡性腫瘤組織和淋巴結中PDGFR的活性。發現卵巢癌、卵巢子宮內膜異位囊腫及良性卵巢腫瘤組織中PDGFR的活性均明顯高於正常卵巢組織。正常淋巴結及有癌細胞浸潤的淋巴結中PDGFR的活性均處於高水平。卵巢癌不同組織類型中PDGFR的表達也不盡一致，黏液性囊腺癌組織中的活性顯著低於漿液型、子宮內膜樣及透明細胞腺癌，PDGFR活性增加提示卵巢惡性腫瘤的生長。
綜上所述，血小板增多症是預測卵巢癌預後的因素之一，尤其可作為複發性卵巢癌二線化療前評估預後的獨立影響因素。PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤的疾病進展中起主要作用，並與預後有一定的相關性，其表達與否可以預測疾病的進展及複發。鑒於具有酪氨酸激酶活性的PDGFR在晚期卵巢惡性腫瘤組織中的高表達，PDGFR有望成為卵巢癌治療的新靶點，其可行性及療效尚需深入的基礎及臨床研究。
