圖2 由MMF得到的計算MPA-AUC的簡化公式不適用於EC-MPS
編者按：在12月6日舉行的全國器官移植學術會議上，羅氏製藥舉辦衛星會並邀請國內外多位器官移植專家討論了與嗎替麥考酚酯(MMF，驍悉)相關的學術進展，在此擷取會議的精彩內容與讀者共享。
美國佛羅裏達大學的著名器官移植專家烏爾夫邁耶-克裏舍（Ulf Meier-Kriesche）教授首先對免疫抑製方案的發展進行了回顧。自1954年首例腎移植手術成功至今，50年間腎移植患者的一年生存率從40%上升到90 %以上，移植12個月內的排斥反應率下降至15%左右，其中環孢素A(CsA)和MMF的應用，成為器官移植治療史上的兩次重大飛躍，抗CD25抗體、他克莫司(Tac)與雷帕黴素(Rapa)等免疫抑製劑則進一步豐富了免疫抑製方案的選擇。
從美國腎移植患者出院時的免疫抑製方案統計來看，鈣調磷酸酶抑製劑(CNI)聯合MMF仍占主導，其中Tac+MMF占76％左右，其他方案如Tac+Rapa、CsA+Rapa、Rapa+MMF等使用率均在10%以下。
盡管腎移植方案選擇日益豐富，移植物1年生存率也明顯提高，但移植物半數生存時間始終停留在8～10年左右，表明延緩慢性移植物腎病(CAN)的發生和進展、改善移植腎的長期生存仍是器官移植學界亟待突破的難題。
CAN的發生原因十分複雜，除免疫和非免疫因素如供體質量、人類白細胞抗原（HLA）配型、移植物延遲複功(DGF)等外，免疫抑製不足引起的急性排斥和抑製過度帶來的CNI腎毒性及感染等均會導致CAN。CNI腎毒性是導致CAN的主要原因之一，因此探索最佳腎移植維持期免疫抑製方案至關重要。
從CAESAR研究的結果來看，撤除CNI會使急性排斥率明顯升高(25% 對 38%，P<0.05)，撤藥後1年腎功能也無顯著改善，提示無CNI方案並不是減少CAN的合理出路。
去年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的MMF在腎移植中的SYMPHONY試驗給出了研究的新方向，該隨機對照研究分析了MMF 2 g/d聯合不同免疫抑製劑對腎功能的影響，結果顯示低劑量Tac+MMF 2 g/d方案移植後1年的腎小球濾過率(GFR)，顯著高於常規或低劑量CsA或低劑量Rapa聯合MMF方案(圖1 )，其急性排斥反應率也顯著低於其他各組，而低劑量CsA和常規劑量CsA的效果相仿，提示小劑量CNI聯合MMF可能是改善移植物長期生存的較好選擇。
SYMPHONY研究與先前兩項研究結果有很多共同之處。其一是2005年發表的爬行肌酐研究結果。該研究將143例肌酐呈爬行式升高的腎移植患者隨機分為2組，停用CsA並加用MMF者或繼續使用CsA者，隨訪顯示改用MMF的患者肌酐升高的趨勢，較繼續使用CsA者顯著改善。
其二是TRANCEPT研究結果。該研究分析了將移植後6個月以上的患者，基於CNI的免疫抑製治療方案轉換為基於MMF的免疫抑製方案後，對其腎功能的長期影響。
對超過1700例腎移植患者的GFR變化進行回歸分析顯示，轉換為MMF後患者GFR的變化曲線斜率由負轉正，提示腎功能顯著改善，尤其是轉換為MMF同時進行CNI減量或撤除的患者，腎功能改善更為顯著。
轉換為MMF 治療2年後的數據表明，50%以上的患者腎功能有顯著改善，移植後早期即加用MMF者改善程度更大，而移植後5年以上加用MMF者GFR減少趨勢同樣可以改善。轉換到MMF後，急性排斥的總發生率僅為2.5%，在發生腎功能減退和CNI減量/撤除的患者中急性排斥率為2.4%。
Meier-Kriesche教授綜合SYMPHONY、爬行肌酐和TRANCEPT三項研究後，指出MMF聯合小劑量Tac在保存移植腎功能方麵優於其他方案，這與近年來免疫抑製方案的應用趨勢一致；對腎功能持續降低的患者而言，以MMF為基礎的CNI最小化方案可能是較合理的治療策略。
MPA消化道不良反應和藥代動力學的影響因素
與會專家還對兩種黴酚酸(MPA)製劑的消化道不良反應問題進行了討論。MMF的免疫抑製效果與AUC(藥時曲線下麵積)有很高的相關性，對其消化道不良反應近年來也有較多的研究，一般認為與MMF活性代謝產物MPA的全身作用有關，並且呈現明顯的劑量相關性。
腸溶型黴酚酸鈉(EC-MPS)是近年來出現的另一種活性成分為MPA的免疫抑製劑，設計在pH>5的環境中釋放藥物，目的在於避免在胃中釋放藥物以減少上消化道不良反應。EC-MPS在上市前分別在新移植和移植後穩定期的患者中進行了隨機對照臨床試驗。
兩項試驗在主要終點[活檢證實的急性排斥(BPAR)、移植物丟失及死亡]和消化道不良反應數據方麵，EC-MPS與MMF均無顯著差異，接受EC-MPS的患者由於總體不良反應和消化道作用及其他原因而停藥的比例與MMF組相比也無顯著差異，並未顯示出EC-MPS具有更好的耐受性。
EC-MPS雖然在腸道中釋放MPA，但既往研究顯示，靜脈注射或口服等效劑量的MMF所引起的消化道不良反應率和嚴重程度相似，提示MPA的消化道不良反應與其全身作用有關，而與其吸收部位無關，因此EC-MPS希望通過劑型改造來改變吸收部位，從而降低上消化道不良反應的設想不易實現。
MPA製劑是嚴格劑量藥物，即治療窗窄、個體對藥物反應差別大，需要監測血藥濃度的一類藥物，其藥代動力學與療效、安全性密切相關。從2007年發表的兩項對照研究來看，EC-MPS不同於具有穩定藥代動力學特點的MMF，其最大血藥濃度和達峰時間(Tmax)多變，且由於腸道釋放導致藥物吸收延遲，增加了肝腸循環時間，導致EC-MPS的穀濃度(C0)顯著高於MMF且變化較大，因此，由MMF得出的計算AUC的簡化公式不適用於EC-MPS(圖2)。
造成EC-MPS藥代動力學特點改變的原因，很可能是腸溶片劑本身。由於腸溶片的崩解時間受胃排空的速率影響較大，從而增大了進食對藥物吸收的影響，而MMF的AUC並不隨進食情況而改變。此外，EC-MPS設計在下消化道吸收，因而較胃內吸收更慢，影響因素更多，同時不利於減少下消化道不良反應。
藥物間的相互作用也是應用MPA製劑時需要考慮的因素。2006年發表的一項研究顯示，由於EC-MPS的藥代動力學特點與MMF不同，可導致同時使用的CsA的Tmax延遲，服藥後2～4小時血藥濃度增加，因此以C2(峰濃度)進行CsA監測時，要注意MPA製劑的差異，否則可能會造成使用EC-MPS的患者免疫抑製不足。
接受MMF的患者轉為EC-MPS後，藥物的免疫抑製強度是否改變也是令人關注的問題。從今年發表的小樣本研究來看，轉換後T細胞增殖以及CD25、CD71表達均有增加趨勢，其臨床意義尚待進一步研究證實。
綜上所述，從現有資料看，EC-MPS降低MPA消化道不良反應的設想尚未得到臨床研究證實，因進食等因素影響其藥代動力學特點也較MMF多變。MMF在長期的臨床實踐中積累了豐富的療效和安全性數據，與其他藥物相互作用的研究也更為充分。在進行MPA製劑的選擇和轉換時，以上因素都應納入考慮的範圍。
注：本文各項研究中MMF數據均為原研產品(驍悉)得出。
(辛東 整理 上海交通大學附屬第一人民醫院 唐孝達教授和四川大學華西醫院 盧一平教授 審校)
