來源：Lancet Respir Med.2017 Aug;5(8):610-611.
作者：Jean-Louis Vincent
引言
膿毒症在臨床中較為常見，定義為繼發於嚴重感染後危及生命的器官功能障礙。過去30年我們積累了對於膿毒症病理生理的深刻認識，並提出了許多新的治療策略。其中許多方法已在臨床前研究中取得令人欣喜的結果，並進入臨床試驗，以期能改善膿毒症的預後。其中一些幹預措施在早期試驗中已初見成效，並正在進行大樣本、多中心、隨機對照試驗。然而，成果僅到此為止。目前的研究表明尚無一項措施能真正改善患者預後。因而，當前針對膿毒症的治療仍局限於抗生素、感染源控製、血流動力學複蘇。許多試圖改善膿毒症預後的嚐試均以失敗告終。這也不得不促使我們對該領域的臨床研究進行重新審視。本文旨在分析這些臨床試驗失敗的詳細原因，以期為未來臨床研究提供建議。相信本文對臨床醫生的參考價值也很大。
異質性明顯，因而不能一刀切
膿毒症不是一種疾病，而是與某種感染性疾病相關的異質性比較強的綜合征。膿毒症可以由各種不同的病原菌引起，影響不同器官，導致多種不同病理過程相互作用。宿主和病原菌存在遺傳變異，合並症以及感染的時間過程可影響疾病的表現。這些因素共同構成了所謂的PIRO：P代表傾向(即患膿毒症之前的因素，如基因因素、合並症、免疫抑製、嗜酒等)，I代表感染(微生物，感染部位)，R代表反應(宿主反應程度和類型，包括PCT水平及其他標誌物)，O代表器官功能障礙(類型和受累器官的嚴重度)。上述多重因素以及即便是隨機組合效應就可以解釋膿毒症表型的多樣性。這些異質性的存在導致了較強的幹擾，使得我們很難發現某一幹預措施在膿毒症中的作用。基於此，即使在大多數臨床試驗中證實有效的幹預措施並不會在所有膿毒症患者中有效。
終點事件不應唯死亡率論
膿毒症臨床試驗中常應用死亡率作為主要的研究終點，即使近年來研究期限將隨訪時間延長到90天。事實上，死亡率受很多因素影響，包括原發疾病，發病率，非膿毒症相關事件，臨終決定等，這使得研究終點並非很確切。在腫瘤學的許多研究中，已使用無進展生存代替粗死亡率作為主要的研究終點。在ICU 中，我們可根據某一項幹預措施所期望的結果，使用諸如器官功能障礙、ICU獲得性感染等作為觀察終點。現在越來越多的研究正將這些終點指標納入研究設計中。當然，死亡率不能被完全摒棄，但可以與並發症聯合使用，或者可以作為一個安全性變量，而不是作為一項終點本身。
基礎研究轉化存在諸多困境
除了異質性問題外，所選擇的某些治療措施是否恰當值得反思。幾乎所有獲得可觀結果的基礎研究都是采用的是基於老鼠的膿毒症模型。然而，這些實驗模型存在一些不可忽視的局限性。包括缺乏與臨床實際情況的相似性;常常使用健康動物做實驗;還有就是使用的某項幹預措施通常是在膿毒症誘導前或後不久。此外，基礎研究觀察期短也是一個不足之處。不同的膿毒症模型也有各自的不足。比如，內毒素誘導的膿毒症模型僅模擬了活菌所致膿毒症的一部分過程。同樣，通過盲腸結紮或穿刺所致的腹膜炎模型其結果在不同研究結果差異很大，而通過肺炎與直接靜脈輸入細菌又通常不能導致膿毒症。最後，老鼠與人類免疫係統不同，最典型的例子是腦膜炎球菌不能感染非人類哺乳動物，而其所造成的腦膜炎則是患者發生膿毒症最嚴重的形式。據觀察，鼠類和人類外周中白細胞的轉錄反應僅有50%相似性。因此，許多基礎實驗所得到的結論在開展臨床隨機試驗前需謹慎套用，在轉化研究中更要付諸努力。
基於免疫調理研究或有重大突破
調理免疫反應是熱點研究方向之一。促炎症介質在膿毒症發病機製中的作用是第一個被發現的，針對相關治療的藥物因而也主要是基於抗炎。然而，在調節促炎症反應的研究的道路上，盡管基於動物模型的研究取得很大成功，臨床試驗結果卻令人失望。的確，越來越明顯的是，膿毒症還導致很多患者處於長期抗炎症反應狀態並引起獲得性免疫抑製，從而引出免疫失調的概念。一部分患者中由於全身性炎症反應很短暫，以致於在其首次評估時就已經存在抗炎症反應狀態。
因而，調節膿毒症誘導的免疫抑製可能有助於預防繼發性感染。目前已有部分調理免疫的藥物進入2期或3期臨床試驗，包括逆轉單核細胞失活(γ-幹擾素，粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子);抑製膿毒症誘導的細胞凋亡(白介素-17，白介素-15);以及調節免疫通路關鍵節點(抗程序性細胞死亡-1/程序性細胞死亡配體-1抗體)。這些正在進行的臨床試驗將著眼於免疫抑製的患者(如低單核細胞HLA-DR或淋巴細胞減少症)。然而，這些研究的關鍵短板在於，循環細胞可能不能完全反映非循環細胞的免疫狀態。此外，免疫係統中的不同免疫細胞可同時被激活或失活。
結論
總之，膿毒症不應考慮為一種疾病，而是需要研究並實施個體化治療的一種複雜的紊亂狀態。宿主與病原體相互作用的特殊性要求我們在將基礎研究成果向臨床轉化的過程中深思熟慮。臨床試驗應在認定很有可能導致受益的患者人群中進行開展。對此，生物標誌物可能有所幫助，以生物標誌物為推動的研究思路正開始用於膿毒症的研究當中。我們應該時刻接受死亡率不是唯一研究終點的觀點。在患者管理中，我們還應該認同改善器官功能障礙或預防ICU獲得性感染也是一個重要的進步。在不久的未來，我們不再關注所謂的膿毒症藥物，而是關注對具有特定膿毒症表型患者的特異性幹預，以便能在正確的時間為正確的患者給予正確的治療(完)。
