在最近出版的《內科學年鑒》上刊登了兩篇關於慢性疲勞綜合征（CFS）診斷和治療的係統評價[1,2]。文中使用了“肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（ME/CFS）”來定義這種疾病，並且隨刊評論[3]指出，美國國家醫學研究院（IOM）的專家小組最近發現，ME/CFS是一種具有生理基礎的疾病[4]，而不是一個單純的心理問題。
作為一個睡眠科醫生，經常有人請我評估患者的疲勞問題，醫生該如何區分ME/CFS與其他普通原因引發的疲勞呢？不管病因如何，我們該如何管理疲勞呢？
對疲勞的任何討論必須從其診斷術語開始。美國貝勒醫學院教授MaxHirshkowitz博士是一位著名的睡眠研究專家，提出了一個完整的定義，將作為本文其餘部分的參考[5]。他強調以下幾點：
1. 疲勞被認為是一種困倦、衰竭或缺乏能量的感覺。
2. 疲勞是非病理性的，休息後會改善。
3. 疲勞可因工作時間負荷或壓力負荷超過能力而引起。
4. 壓力負荷可由外部（環境）因素或內部（遺傳傾向、醫療或行為疾病）因素而改變。
5. 睡眠持續時間、質量和時段是疲勞表現的重要影響因素。
在某種意義上，當環境需要體力和腦力相結合，其勞動量超過個人能力的時候就會造成疲勞。疲勞的發生因遺傳、訓練和睡眠的因素而存差異。
診斷的挑戰
患者所訴疲勞的特征是有價值的。睡眠科醫生試圖以此謀生，這充其量是一個混亂的業務。有些人會用“疲勞”來形容困倦，而其他人則不會。這往往等同於一個主觀感覺，包括“缺乏能量”“沒有積極性”“難以集中”，或在執行功能的某些方麵感知不足。
還有一些患者使用“疲勞”表達體力不支或工作日艱難度過。通常情況下，患者就醫是因為特定情況下表現不佳，如工作、學習，或是運動。明確什麼情況下會感覺疲勞對於確定疲勞的原因及製定緩解策略是十分關鍵的[5,6]。
對疲勞者進行適當地回顧也很重要，必須回顧睡眠史，因為睡眠具有關鍵作用。對於睡眠障礙的任何討論都應該從回顧睡眠時間開始。目前的數據表明，每晚睡眠少於6小時，認知、行為和代謝的變化會不斷發生[7-9]。
我們也知道，越來越多的人每晚平均睡眠時間不到6小時[10,11]。如果一般的成年人每人每晚睡7小時以上，其認知、行為和代謝功能會被優化[8]。總之，當患者主訴為疲勞時，應懷疑睡眠不足。
晝夜節律失調，即使有充足的睡眠，也會導致疲勞和功能缺陷。輪班工作者就是明顯的例子，晝夜節律失調也會影響被迫提前工作的夜晚型（輕微的睡眠相位延遲）和被迫工作很晚的早晨型（輕微的睡眠階段提前）工作者；前者會更經常感覺疲勞和功能缺陷。
任何感覺疲勞者和輪班工作者，特別是夜班或工作頻繁變化者，都應被評估為輪班工作障礙。值夜班者每24小時的平均睡眠時間被認為少於值白班者，他們當然會有晝夜節律失調。
睡眠障礙也很常見，如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）。失眠會導致疲勞[13]，也可以通過疾病引起，如ME/CFS或過度訓練綜合症（OTS）[14,15]，因此必須明確失眠和疲勞的發生之間的時間關係。OSAS是很常見的，容易診斷，但很難量化對疲勞的影響，尤其是當疾病輕微的時候 [16,17]。不幸的是，患者的治療依從性很差[18]。
Hirshkowitz博士對疲勞的診斷標準側重於壓力和工作量；雖然這些可能是難以量化的，當時的認知和身體負荷是評估疲勞的一個重要組成部分。大多數醫生可以很容易地理解重體力工作如何導致疲勞。然而，在運動員中對過度伸展（OR）或OTS進行的研究已經表明，疲勞可能取決於身體因素、職業因素和心理社會因素等複雜的相互作用[14,15]。
我在華盛頓特區外的一家軍事醫院工作，看到一些患者工作負荷接近競技運動員的水平。許多患者必須每6個月達到身體健康標準，或者職業和精神壓力負荷很重，長距離通勤限製了總體睡眠時間。這種壓力的組合可以很容易導致中樞性和外周性疲勞綜合征。由於工作負荷往往與職業有關，很多患者很難改變。然而，可以在剛性的工作時間表的範圍內實施緩解策略。
ME/CFS與疲勞由於病因較常見，不好區分。起初我對ME/CFS的診斷標準是模糊的。《內科醫學年鑒》的綜述指出，文獻中ME/CFS的診斷標準包括8條；由IOM新提出了第9條標準[1]。一般情況下，評估不同診斷標準的研究從專科診所招募患者，與無症狀的對照組相比較。
一些研究更具包容性，大部分研究需要排除疲勞原因不清者。在臨床實踐中，我們需要能夠區分ME/CFS與其他原因導致的疲勞，因此目前還不清楚這些評分是否將幫助我們評估患者。ME或ME/CFS患者的診斷標準中症狀要比單純診斷CFS的患者更嚴重。此外，用於建立診斷的參考標準是不規範的，因此比較各項研究是困難的。
總結診斷標準
這篇係統評價的隨刊評論總結了ME/CFS的診斷標準[3]，詳述如下。
患者必須具有3個症狀：
正常活動嚴重障礙至少6個月，休息不能緩解；
活動後疲倦；和
睡眠不能恢複精神。
也需要至少有以下兩個症狀之一：
認知障礙；或
直立不耐受。
如前所述，係統評價的數據是有限的，這個診斷標準與以前使用的標準無實質性差異。不過，有幾點很實用。
首先，按照診斷標準患病率會變化，估計範圍在0.3%~2.5%[1]。因此可以認為ME/CFS不是我們所想的那樣罕見，所以應該在疲勞評價中考慮這些疾病。
其次，正確描述疲勞需要一個非常完整的病史。時間過程和成因是至關重要的。診所經常治療的疲勞患者，在預約前提供問卷調查可以更好地服務患者，以避免患者試圖將60分鍾的描述病史在15分鍾內表述清楚。
最後，疲勞的其他原因有相當大的重疊，如OTS和OR，兩者都與活動後疲倦、認知損害、呼吸道感染、直立變化和不能恢複精神的睡眠有關。
緩解疲勞
雖然休息可以改善OTS和OR（而ME/CFS不會），OTS比較特殊，可能需要幾個月才會使患者改善。在許多情況下，隻有經過數月的休息，才會明確疲勞的真正原因。
疲勞緩解策略根據個體和疲勞類型而不同。與上述討論相同，解決睡眠的相關作用是至關重要的。OSAS、失眠症和睡眠不足綜合征有公認、有效的治療方法，包括行為改變，有些人會認為很難實施，結果將取決於堅持。
治療晝夜節律失調往往需要改變職業，如果影響職業發展，改變可能會很難。
最後，OTS和OR需要休息。這意味著需要減少或完全停止相關培訓，以及緩解來自社會或職業的壓力[14,15]。
治療晝夜節律失調還需要改善睡眠效率和總睡眠時間，應用適當的藥物緩解疲勞。咖啡因是世界上最常用的興奮劑。它已被證明對認知功能有作用，使用中等劑量是安全的（100-400mg/d）[20,21]。
莫達非尼、阿莫達非尼和安非他明類藥物也有促覺醒和改善認知效果[21]。需要注意的是，這些藥物不應該被認為可以替代睡眠的重要性。藥物有助於改善執行能力和促進覺醒，但無助於恢複生理功能。因此，它們可以被用來緩解症狀，但能根本治療ME/CFS、OTS或睡眠相關疾病。
ME/CFS治療的評價數據來自於35項研究發表的45篇文章。大多數研究都很小，質量差。結果評估方式多種多樣，所以不能進行研究比較。他們發現有證據證明心理谘詢和分級運動療法的益處。研究分析了幾種不同類型的心理谘詢和分級運動療法，但沒有一種形式的治療被認為優於其他療法。一種針對免疫調節劑安普利近（rintatolimod）的研究也顯示了獲益，美國食品和藥物管理局沒有批準這種靜脈注射藥物任何適應證[2]。
總之，疲勞是一種常見症狀。ME/CFS的發病率為0.3%～2.5%，是疲勞的一種原因。很難區分ME/CFS與其他常見的病因，在一定程度上需要排除性診斷。
疲勞的很多醫學、行為、心理原因與ME/CFS不相關，但與此綜合征具有相似的特征。全麵的病史采集和醫學評估是很重要的，正確的診斷和治療需要進行一項休息和消除明顯壓力源的研究。需要進行更多的研究以明確診斷標準，但是近期《內科學年鑒》和IOM報告強調需要重視這種致殘性疾病。
編譯自：The Evaluation and Management of Fatigue. Medscape. October 14, 2015
參考文獻：
1. Haney E, Smith B, McDonagh M, et al. Diagnostic methods for myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: a systematic review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention workshop. Ann Intern Med. 2015;162:834-840.
2. Smith M, Haney E, McDonagh M, et al. Treatment of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a systematic review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention workshop. Ann Intern Med. 2015;162:841-850.
3. Ganiats TG. Redefining the chronic fatigue syndrome. Ann Intern Med. 2015;162:653-654.
4. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Washington, DC: National Academies Press; 2015.
5. Hirshkowitz M. Fatigue, sleepiness and safety: definitions, assessment and methodology. Sleep Med Clin. 2013;8:183-189.
6. Lee-Chiong T Jr. Foreword. Sleep Med Clin. 2013;8:xi.
7. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM et al. National Sleep Foundation's sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health. 2015.
8. Balkin TJ, Rupp T, Picchioni D, Wesensten NJ. Sleep loss and sleepiness: current issues. Chest. 2008;134:653-660.
9. Van Dongen HP. Connecting the dots: from trait vulnerability during total sleep deprivation to individual differences in cumulative impairment during sustained sleep restriction. Sleep. 2012;35:1031-1033.
10. Knutson KL, Van Cauter E, Rathouz PJ, DeLeire T, Lauderdale DS. Trends in the prevalence of short sleepers in the USA: 1975-2006. Sleep. 2010;33:37-45.
11. National Center for Health Statistics. Quick-Stats: percentage of adults who reported an average of ≤ 6 hours of sleep per 24-hour period, by sex and age group—United States, 1985 and 2004. MMWR Weekly. 2005;54:933.
12. Lu BS, Zee PC. Circadian rhythm sleep disorders. Chest. 2006;130:1915-1923.
13. Summers MO, Crisostomo MI, Stepanski EJ. Recent developments in the classification, evaluation, and treatment of insomnia. Chest. 2006;130:276-286.
14. Purvis D, Gonsalves S, Deuster PA. Physiological and psychological fatigue in extreme conditions: overtraining and elite athletes. PM R. 2010;2:442-450.
15. Meeusen R, Duclos M, Gleeson M, et al. Prevention, diagnosis and treatment of the overtraining syndrome. European Journal of Sport Science. 2006;6:1-14.
16. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol. 2013;177:1006-1014.
17. Littner MR. Mild obstructive sleep apnea syndrome should not be treated. Con. J Clin Sleep Med. 2007;3:263-264.
18. Wickwire EM, Lettieri CJ, Cairns AA, Collop NA. Maximizing positive airway pressure adherence in adults: a common-sense approach. Chest. 2013;144:680-693.
19. Rose M, Giray N. Universal fatigue management strategies. Sleep Med Clin. 2013;8:255-264.
20. Roehrs T, Roth T. Caffeine: sleep and daytime sleepiness. Sleep Med Rev. 2008;12:153-162.
21.Killgore WD, Kahn-Greene ET, Grugle NL, Killgore DB, Balkin TJ. Sustaining executive functions during sleep deprivation: a comparison of caffeine, dextroamphetamine, and modafinil. Sleep. 2009;32:205-216.
