圖1SAMMPRIS和VISSIT試驗30天和1年終點事件(卒中/死亡)發生情況
表CASSISS和SAMMPRIS、VISSIT研究支架組30天圍手術期卒中並發症分型和對比(“-”，代表原文未提供數據)
顱內動脈粥樣硬化(ICAS)是一個世界性難題，尤其在亞洲人群高發，是缺血性卒中的首要病因，在中國，這個比例約為33%~50%，而在泰國和韓國可分別高達47%和56%。此外，ICAS的卒中複發率和致殘率亦非常高。
ICAS的治療方法主要包括積極藥物治療、血管內治療、危險因素控製及缺血預適應(ischemic pre-conditioning)等。針對藥物與血管內治療的比較，目前有兩項隨機對照臨床試驗數據，即SAMMPRIS和VISSIT試驗，其最終臨床數據分別於2011年和2015年發布。這兩項研究均顯示，無論是安全性還是有效性，積極藥物治療(阿司匹林+氯吡格雷)預防缺血性卒中的效果均優於血管內治療。具體體現在30天卒中和死亡率，藥物組和支架組分別為5.8%和14.7%(SAMMPRIS研究)，9.4%和24.1%(VISSIT研究);1年卒中和死亡率，藥物組和支架組分別為12.2%和20.0%(SAMMPRIS研究)，15.1%和36.2%(VISSIT研究)。
藥物治療
前述兩項研究的發布，對症狀性重度ICAS的治療策略和指南製訂起到了決定性導向作用，使藥物治療成為美國心髒學會(AHA)指南推薦的首選方案(級別Ⅰ級，證據等級B)，不再推薦使用血管內治療(級別Ⅲ級，證據等級B)。但是，藥物治療在諸多層麵仍存在問題：①嚴格的藥物治療和危險因素控製，要求在患者和社區醫療兩個層麵上實現，現實臨床狀況的複雜性會影響藥物預防卒中的實際效果，具體實施過程及實施效果仍是未知數;②現有藥物治療方案要求阿司匹林+氯吡格雷雙抗聯用3個月，之後改為阿司匹林或氯吡格雷單抗。但這個方案尚未定論，主要體現在延長雙抗使用時間是否有益及並發症是否相應增加;③另外，值得注意的是，即使經過更加嚴格的藥物和危險因素控製，SAMMPRIS和VISSIT藥物治療組預防卒中1年的效果仍不容樂觀，卒中複發率分別高達12.2%和15.1%，尚須進一步改善;④存在血流動力學障礙和側支循環代償差的高危患者，藥物治療往往無效，卒中複發率很高。特別是加上嚴格的危險因素管理(例如控製性降壓)後，更加重了這一類患者的臨床轉歸。這一點，SAMMPRIS和VISSIT試驗的負責人，美國南卡羅來納大學神經內科馬克?齊莫維茲(Marc I Chimowitz)教授在2015年《美國醫學會雜誌》(JAMA)發表的述評中也予以承認。而近年來出現的缺血預適應，其臨床設計和治療效果仍存在爭議，需要隨機對照臨床研究加以驗證。新型的抗凝藥物是否有效，如Ⅹa因子抑製劑或直接凝血酶抑製劑(DTI)等，有待於臨床試驗驗證和解決。目前除了血管內治療外，尚無更好的解決方案。
血管內治療
SAMMPRIS研究和VISSIT研究
血管內治療非但不會使症狀性ICAS患者獲益，反而可能增加額外風險，其主要依據仍是來自於SAMMPRIS和VISSIT研究中支架組數據。然而，這兩項試驗似乎並未反映出現實中真實的數據和水平，其結果引起了多方質疑，至今未給出合理的解釋。具體體現在：兩項研究無論患者篩選(納入穿支閉塞患者、距離最近一次卒中發作不超過3周等)，還是納入中心選擇(手術量低，每個中心每年納入患者平均<2例，術者經驗不夠)均存在設計缺陷，這可能與30天圍手術期高並發症發生率相關。
CASSISS研究
實際上，SAMMPRIS試驗發表後，隨著術者經驗的豐富及患者篩選更加嚴格，多數臨床研究30天內的並發症均控製在10%以內;近年來國內一些大型醫學中心，例如首都醫科大學附屬天壇醫院繆中榮教授團隊報告的數據甚至不超過5%。
國家十二五期間，由首都醫科大學宣武醫院牽頭，聯合國內8家大型醫學中心開展了CASSISS研究，旨在比較藥物與Wingspan支架置入術之間的有效性和安全性，有望於2017年完成380例患者納入，2018年完成數據隨訪。
CASSISS前期預試驗結果提示，100例患者30天圍手術期卒中發生率為2%，死亡率為0。這表明血管內支架治療症狀性ICAS相對安全，且結果顯著好於SAMMRPIS和VISSIT研究的支架組數據。這一結果可能與如下因素相關。
納入中心和術者經驗參與中心必須連續3年每年顱內支架量>30例。值得一提的是，2%的數據也與國內一些高容量中心近期發表的數據基本持平(每年手術例數>100例，30天圍手術期並發症發生率為4.4%~6.2%)。提示術者經驗能減少圍手術期卒中發生。
嚴格的患者篩選同樣會降低圍手術期風險。本研究改進了納入標準，所有患者納入前均須行頭顱磁共振成像(MRI)篩選，根據卒中分布位置分型，排除隻有穿支閉塞症狀的患者。另外，根據腦CT灌注結果，納入存在血流動力學障礙和側支循環代償不穩定的患者。
患者納入的時機納入的患者要求近期無明顯症狀，距離最近一次缺血事件>3周，以避免支架術後再灌注損傷和腦出血。3周的時間間隔明顯長於SAMMPRIS試驗(平均7天，7~19天)。間隔時間越長，斑塊越穩定，血栓亦會溶解，這也同時降低了出血性轉化風險。
出血性卒中並發症分析出血性卒中可分為蛛網膜下腔出血(SAH)和遲發性腦實質出血(IPH)，本研究出血並發症為0%。SAH主要原因可能為導絲穿破血管或血管破裂，手術量大的中心術者經驗能顯著減少SAH發生。關於IPH，根據我們的經驗，圍手術期血壓的處理(靜脈藥物控製收縮壓在100~120mmHg)能顯著減少高灌注或血管自身調節功能異常所致出血。此外，本研究沒有給予患者負荷劑量的氯吡格雷(600mg)，也可部分解釋IPH發生率低的原因。
缺血性卒中並發症分析(穿支閉塞風險)SAMMPRIS試驗中穿支閉塞綜合征(PS)約占缺血性卒中的80%。本研究中PS發生風險為2%，好於SAMMPRIS研究的6.7%。如果將PS按病變位置分析，可發現基底動脈患者較其他患者發生PS風險高，其中SAMMPRIS試驗為3.6%，本研究為2%。
針對基底動脈狹窄患者，本研究各中心已使用高分辨率MRI評估血管壁結構(如正性和負性重構)、斑塊位置(偏心或向心，腹側或背側等)及臨近穿支血管情況(位置和方向)，指導血管內治療，避免球囊擴張和支架置入造成PS，降低手術風險。
■小結
綜上所述，術者經驗及合理篩選患者可顯著減少圍手術期並發症發生。血管內治療顱內動脈狹窄，其安全性和有效性仍需要CASSISS來驗證。雖然SAMMPRIS和VISSIT研究未能給出陽性結果，但任何治療方案不可能從一開始就取得良好的效果，需要從不同側麵分析、總結和改進。就像急性腦血管病血管內治療的臨床試驗一樣，經曆了2013年的三重失敗，到2014年底才迎來了血管內治療的春天。同樣，針對ICAS高危患者，根據CASSISS數據，結合國人發病率高的特點，中國醫生利用日臻成熟的血管內治療技術、適應證的把握和理解，良好的團隊協作精神，我們應能獲得準確的數據，為中國乃至世界提供更好的臨床證據。
(首都醫科大學宣武醫院 高鵬 焦力群)
