圖基於對WASID和SAMMPRIS試驗的結果，對於症狀性顱內動脈狹窄50%~99%患者的治療建議
顱內動脈粥樣硬化性狹窄(IntracranialAtherosclerosis,ICAS)是缺血性卒中的一個重要原因，可能是全球腦卒中最常見的原因，較其他亞型的卒中複發風險高。過去幾十年間，研究人員試圖找到ICAS患者卒中預防的最佳治療，最初的研究主要集中於抗栓治療的選擇，隨著研究者逐漸認識到不可控危險因素與卒中複發的高風險相關，關注焦點已轉移到更積極的危險因素控製。
抗栓治療
阿司匹林與華法林
1955年，抗凝治療首次被報道可用於症狀性ICAS的治療。隨後的回顧性研究表明，對於預防症狀性ICAS患者發生卒中，華法林比阿司匹林更有效。然而，WASID研究顯示，對於ICAS患者卒中預防和血管性死亡，華法林和阿司匹林同樣有效。阿司匹林也被證明比華法林更安全，死亡率和大出血率更低。但一些症狀性ICAS亞組患者，如重度(70%~99%)狹窄、椎-基底動脈狹窄或既往卒中抗栓治療無效的患者，並未從華法林治療中顯著獲益。該研究也提示症狀性ICAS患者卒中複發風險高，應用阿司匹林或華法林1年後，70%~99%狹窄的患者中有18%卒中複發。
新型抗血小板藥物
新型抗血小板藥物被用於預防其他原因引起的卒中。MATCH試驗比較雙聯抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)和單用氯吡格雷對近期有缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)和至少一種血管危險因素的高危患者預防主要心血管事件的效果。結果顯示，治療3個月後，雙重抗血小板治療組預防卒中無獲益且大出血風險更高。而CLAIR研究和CARESS研究表明，短期雙重抗血小板治療可能對降低大動脈粥樣硬化性卒中患者早期卒中複發風險有效。
SAMMPRIS研究將30天內有卒中或TIA的70%~99%狹窄的ICAS患者隨機分入積極藥物治療+血管成形術和支架置入術組或單獨積極藥物治療組。積極藥物治療包括：強化管理血壓和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度，收縮壓目標<140mmHg(糖尿病患者為<130mmHg)，LDL-C低於1.81mmol/L，調整生活方式，阿司匹林(325mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)治療90天，之後單獨應用阿司匹林(325mg/d)。該研究入組患者計劃於2013年終止，但2011年因支架組圍手術期卒中發生率高而提前終止。單獨積極藥物治療組患者30天卒中發生率或死亡率為5.8%，低於WASID試驗中患者30天卒中發生率(10.7%)。強化危險因素管理和生活方式調整對腦卒中複發的作用是較為溫和的，因此造成這一差異的原因可能與SAMMPRIS研究中早期雙重抗血小板治療有關。
其他抗血小板藥物如西洛他唑，是一種磷酸二酯酶抑製劑，可減少症狀性大腦中動脈和基底動脈狹窄患者的動脈粥樣硬化進展。誇恩(Kwon)等隨機分配135例患者，每日西洛他唑(200mg/d)+阿司匹林(100mg/d)或安慰劑+阿司匹林(100mg/d)。在6個月時行磁共振血管造影(MRA)和經顱多普勒超聲(TCD)檢查，西洛他唑組症狀性ICAS疾病進展顯著低於對照組。隨訪研究中，457例症狀性大腦中動脈或基底動脈狹窄患者隨機分入西洛他唑(100mg，每日2次)+阿司匹林(75～150mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林(75~150mg/d)組，比較7個月時磁共振成像(MRI)上新的缺血性病灶數量。結果顯示，氯吡格雷和西洛他唑組間在新缺血性病變(P=0.078)或出血性事件(P=0.163)方麵無顯著差異。
危險因素的控製
對於危險因素控製，指南並未提供具體方法。WASID研究隨訪期間許多患者的危險因素並不能得到很好控製，而危險因素控製不佳顯著影響患者預後。例如，事後分析顯示隨訪期間血壓控製不良和高膽固醇血症的患者卒中複發和其他血管事件的發生率較高。
SPARCL和PROGRESS研究顯示，他汀組和血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)組患者卒中複發風險顯著降低。
對ICAS患者危險因素控製具體效果的數據主要來自WASID和SAMMPRIS試驗的事後分析。
WASID研究結果提示，收縮壓>140mmHg和膽固醇>5.20mmol/L的患者在隨訪期間大血管事件(包括複發性卒中)發生率最高。相反，臨床實踐中認為在ICAS患者中，輕度升高血壓能夠降低遠端低灌注所致缺血性卒中風險，但在WASID研究隨訪中，增加平均收縮壓並沒有降低狹窄動脈區的卒中風險，反而增加卒中複發的總體風險。
相較WASID試驗中用常規危險因素控製方法管理患者，在SAMMPRIS研究中藥物治療組患者危險因素得到了更好的控製，且早期卒中風險降低。在SAMMPRIS試驗中，最初30天內患者平均收縮壓下降超過5mmHg和平均LDL-C下降超過20mg/dl，且這些主要危險因素指標持續改善達1年。在該研究中同時對次要危險因素進行了控製，例如，更好地控製非高密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白、減重、加強運動和戒煙等。
WASID研究中患者接受日常危險因素管理和阿司匹林或華法林治療，30天的卒中和死亡率為10.7%，1年時主要終點事件發生率為25%;而在SAMMPRIS研究中，積極藥物治療組在30天時卒中和死亡率為5.8%，1年時主要終點事件發生率為12.2%。
雖然WASID與SAMMPRIS研究患者之間的比較不能證明SAMMPRIS研究中積極的藥物治療策略具明確預後改善效果，但在SAMMPRIS研究的積極藥物治療組，這些改進措施在控製危險因素方麵很可能導致了比預期更好的結果。
SAMMPRIS研究中的積極藥物治療策略被批評為不是“真實的世界”。然而，在SAMMPRIS研究中使用的主要危險因素指標與卒中指南建議相一致。此外，在SAMMPRIS研究中用於控製危險因素的藥物(他汀類藥物和抗高血壓藥)是常用的和廣泛使用的，且控製主要危險因素的藥物應用主要由研究人員實施。此外，SAMMPRIS研究中生活方式調整計劃類似於冠狀動脈疾病患者心髒康複中使用的“現實世界”實踐。
最後，一項評估22例因顱內動脈狹窄50%~99%造成缺血性腦卒中或TIA的單中心研究也表明SAMMPRIS研究中應用的藥物治療可以在臨床實踐中實現。
治療推薦
在當前獲得的隨機臨床試驗數據的基礎上，推薦對症狀性ICAS患者進行如下治療(見下圖)。
對於中度狹窄(<70%)或TIA、卒中發生30天後的患者(即使狹窄>70%)應進行處理，應用阿司匹林(325mg/d)和強化風險因素管理，主要針對收縮壓<140mmHg和LDL-C濃度<1.81mmol/L。WASID隊列研究中75%的患者為此類患者，采用一般的風險因素管理措施卒中發生率為3%~9%，提示接受風險因素強化管理的卒中發生率會更低。
對於70%~99%狹窄的患者和發病30天內的患者，聯合用藥(基於SAMMPRIS研究和CLAIR研究結果)，氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林(325mg/d)應用90天，之後單獨應用阿司匹林(325mg/d)加上強化風險因素管理。
不推薦在治療開始後單獨應用氯吡格雷超過90天，以及在MATCH和CHARISMA試驗中確立的更長期使用雙重抗血小板治療，因為有大出血風險。
研究中患者接受雙聯抗血小板治療90天，以後單獨應用阿司匹林加上強化的風險因素管理，1年後有12.2%的主要終點事件率，這意味著1年後這些患者仍有發生卒中的風險且超過12.2%。顱內動脈狹窄高危患者接受雙聯抗血小板治療的長期獲益可能會超過大出血風險，但這些需要在未來的臨床試驗中加以證實。
(北京大學第三醫院神經內科 李小剛)
