頸動脈粥樣硬化是缺血性卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)的重要原因之一，其中一個重要機製是頸動脈斑塊不穩定形成局部血栓或產生微栓子栓塞遠端血管。頸動脈鈣化是發生在動脈管壁上的鈣沉積，當發生在頸動脈粥樣硬化斑塊內時其臨床意義較大。近年來，關於頸動脈鈣化與缺血性腦血管病相關性的研究結果不盡一致，存在利與弊的爭議。

1. 頸動脈鈣化概述

盡管頸動脈粥樣硬化引起的血管狹窄是缺血性卒中發病的預測因素之一，而且一些大樣本臨床試驗也將此作為臨床治療決策的重要參考。但是，近年來的研究顯示，斑塊形態特點和結構組成也應是臨床醫生診斷決策的考慮因素之一。鈣化是粥樣斑塊形態結構組成的一部分，其對斑塊的影響也一直是研究的熱點。

1.1 動脈鈣化的概念和分類

以往認為，鈣化是一個被動的退化性過程。但是現在的研究顯示，鈣化是一種類似於骨形成的鈣在動脈壁沉積的主動受控過程。依據發生部位，動脈鈣化可分為內膜鈣化和中膜鈣化。前者主要見於動脈粥樣硬化斑塊的鈣化，也是本文重點闡述的內容，與粥樣斑塊進展有關;後者主要見於糖尿病和慢性腎髒病，尤其是透析患者的動脈壁。這2種鈣化的發生機製不同，對缺血性腦血管病的影響也存在差異。內膜鈣化主要影響斑塊穩定性，而中膜鈣化則會增加血管壁硬度使其彈性減退。

1.2 頸動脈鈣化的檢測手段

X平片研究顯示，2%~5%的普通人群頸動脈分叉處存在鈣化，但其檢測鈣化的敏感性遠遠低於CT掃描。頸動脈超聲是篩查頸動脈粥樣硬化及斑塊鈣化的常用手段，可測量內膜-中膜厚度和顯示纖維或鈣化斑塊。血管內超聲對斑塊形態和血管壁的分辨能力較好，其檢出斑塊鈣化的敏感性和特異性分別為89%和97%。鈣化表現為高回聲信號，且回聲強度高於外膜，同時伴有遠端聲影;纖維性病變表現為高於外膜的均一高強度回聲，無聲影;脂質病變表現為弱於外膜的均一低回聲或無回聲。超聲檢查的缺點是存在一定的主觀性，而且不能反映鈣化的負荷程度。盡管CT血管造影(CT angiography，CTA)在診斷血管狹窄方麵沒有數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)精確，但對斑塊形態和結構組成的評估效果要優於DSA。CTA對斑塊鈣化的評估具有相當的優勢，依據HU值的不同，平掃圖像內130 HU以上的區域為鈣化性斑塊，<50 HU為非鈣化斑塊，處於兩者之間者為混合斑塊。最重要的是，CTA可對斑塊鈣化負荷進行量化。早在1991年，就已出現用於診斷冠狀動脈鈣化程度的Agatston鈣化積分，後來也逐漸應用於評價頸動脈鈣化程度，從而實現了量化鈣化程度的目標。雖然CTA對鈣化部位的分辨率不如光相幹體層攝影術，而且對內膜鈣化和中膜鈣化的區分效果較差，但其臨床應用仍然非常廣泛。最近，Yamada等報道了一種3分製評估方法，0分代表無鈣化，1分代表斑點狀鈣化，2分代表中度鈣化(直徑>3 mm，周徑小於血管壁半圈)，3分代表重度鈣化(周徑大於血管壁半圈)。其優勢在於能評估斑塊大小及其與血管壁的位置關係，但在反映鈣化體積方麵不如鈣化積分客觀。MRI在診斷急性腦梗死方麵優於CT，而且對軟組織的分辨率較高。高分辨率MRI可識別斑塊表麵鈣化的形態特點及其與斑塊的位置關係，在綜合評估斑塊內容方麵具有很好的臨床應用價值。研究顯示，不規則鈣化和(或)邊緣鈣化常伴隨著斑塊內出血，而後者被認為是斑塊的不穩定因素。一些特殊序列，如磁敏感加權成像，已實現了斑塊鈣化的可視化。總體而言，上述影像學評估手段各有優勢，具體應用可因臨床診療需要適當選擇。

1.3 頸動脈斑塊鈣化的演變過程和可能機製

1.3.1 頸動脈斑塊鈣化的演變過程

動脈粥樣硬化被認為是一個動態進展的慢性炎症過程，從早期的脂紋形成到後期高級別病變的粥樣斑塊，並伴隨著斑塊破裂、潰瘍、急性血栓形成等複合病變。鈣化的出現和進展正是伴隨著斑塊的進展而發生的，早期鈣化從脂質池的微鈣化(直徑>0.5 μm，一般<15 μm)開始，而微鈣化被認為是起源於平滑肌細胞凋亡或基質小囊泡，也有學者認為其來源於巨噬細胞釋放的基質小囊泡或直接凋亡所致。微鈣化經常出現於薄纖維帽的纖維粥樣斑塊中，可能會促進斑塊的力學不穩定性。微鈣化斑塊會融合變大，形成斑點狀和碎片狀鈣化，該過程主要從靠近內彈力膜的壞死核心開始，繼而在其外圍伸展並與周圍的膠原基質結合而成。隨著動脈粥樣硬化的進一步發展，這些鈣化斑塊會形成鈣化床或盆，並可能伴隨著斑塊破裂，形成突出於血管腔或伸向中膜的鈣化瘤。前者會使內膜前突，造成表麵的膠原和內皮不規整，繼而引發血栓形成，但這種情況並不多見。廣泛的鈣化則是斑塊進展較為晚期的表現，目前普遍認為這種鈣化是斑塊穩定的促進因素。

1.3.2 頸動脈斑塊鈣化的可能機製

炎症一直被認為是促進動脈粥樣硬化進展的重要因素，也可能激活了斑塊鈣化進程。同時，機體存在的代謝因素，如骨質疏鬆、慢性腎髒病導致的甲狀旁腺功能亢進等也與動脈鈣化相關。此外，近年來的研究顯示，無論是血管壁存在的血管鈣化細胞，還是來自骨髓的循環成骨表型內皮祖細胞，都可能與斑塊鈣化有關。

1.3.2.1 慢性炎症參與頸動脈鈣化

慢性炎症似乎是軟組織鈣化的重要因素，而且血管壁的慢性炎症部位恰好是動脈粥樣硬化鈣化的部位。眾所周知，動脈粥樣硬化是血管壁的一種慢性炎症過程，其始動因子是氧化型低密度脂蛋白，接著是單核細胞和T淋巴細胞浸潤。早期研究表明，魚油不僅可抑製脂質氧化，而且還能抑製血管鈣化。最近的研究顯示，經遊離脂肪酸棕櫚油酸誘導的血管平滑肌細胞向成骨表型的分化和礦化過程，可被二十碳五烯酸通過長鏈乙酰輔酶A合成酶-3及核因子-κB通路抑製。然而，局部斑塊炎症與鈣化之間的聯係尚未得到所有頸動脈研究的證實。

1.3.2.2 代謝性因素的參與

常見的代謝性血管鈣化是慢性腎髒病(chronic kidney disease，CKD)患者甲狀旁腺素水平增高導致的骨質疏鬆和血管鈣化，即所謂的CKD相關性礦化和骨疾病。而且，CKD患者常伴有鈣磷代謝失調，主要由甲狀旁腺素水平增高或透析等治療因素所致。同時，年齡也是鈣化增長的獨立促進因素，而且男性較絕經前女性更易發生鈣化，可能與雌激素水平有關。

1.3.2.3 成骨表型的內皮祖細胞可能參與了動脈鈣化

動脈壁上的成骨祖細胞存在多種細胞來源，包括原位祖細胞、骨髓來源的間質幹細胞、內皮下周細胞樣細胞、內皮細胞(經曆內皮-間質轉變)等。隨著對內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)研究的不斷深入，不僅發現EPCs可促進缺血區周圍新生血管形成，而且發現循環CD34+EPCs和CD34+/KDR+EPCs能表達骨相關蛋白，尤其是骨鈣素(osteocalcin，OCN)和(或)骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)。其中，OCN是一種非膠原骨蛋白，與骨礦化和鈣穩態有關;BAP是成骨細胞表麵的一種糖蛋白，在礦化過程中起著重要作用。研究顯示，糖尿病患者循環EPCs可表達成骨表型並向促鈣化方向發展，並推測該過程是受炎症驅動的。劉力等應用氧化型低密度脂蛋白和β-磷酸甘油在體外刺激大鼠骨髓來源的EPCs，結果顯示二者可協同促進鈣沉積，同時導致核結合因子-1和OCN基因表達上調，而骨保護素基因表達下調，堿性磷酸酶活性升高。不過，這些實驗未檢測表達成骨表型的EPCs水平有無上調，從而受到質疑。另一項研究顯示，富含多酚的酸果蔓汁同樣可下調EPCs表達成骨表型OCN，而且具有心血管保護作用。最近的一項研究顯示，透析患者在使用維生素D受體激動劑後，表達成骨表型的EPCs下調，而且OCN陽性EPCs與鈣評分呈正相關，與25羥維生素D3水平呈負相關，因此認為血清25羥維生素D3水平和維生素D受體激動劑治療會影響循環EPCs表達OCN。以上2項臨床研究均建立在動脈鈣化具有不良影響的觀點之上，但由於動脈鈣化的臨床意義尚存在爭議，因此表達成骨表型的EPCs水平高低的臨床意義也不能一概而論，仍需進一步研究證實。

2. 頸動脈斑塊鈣化與缺血性腦血管病的關係

頸動脈粥樣硬化與臨床缺血事件密切相關，但頸動脈斑塊鈣化與缺血性腦血管病的相關性研究卻一直存在著利與弊的爭議。

2.1 頸動脈斑塊鈣化對斑塊穩定性的影響

穩定斑塊和不穩定斑塊有著不同的臨床意義。一項研究對頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy，CEA)後標本進行的病理學檢查顯示，無症狀頸動脈粥樣硬化患者斑塊鈣化程度高於有症狀患者，而且後者促炎性細胞因子表達水平更高，因而認為鈣化是斑塊穩定因素。不過，這項研究並未對鈣化部位和嚴重程度等因素進行具體分析。有學者認為，發生於薄纖維帽的微鈣化反而會使斑塊失穩定，可能與其受到的血流壓力增大有關。然而，一項關於動脈鈣化的生物力學模擬實驗顯示，鈣化是斑塊的穩定因素。上述研究結果不一致的原因可能與鈣化評估方法存在差異有關。如前文所述，目前較為中性的觀點認為，鈣化對斑塊穩定性的影響可能與其本身的形成與演進過程有關，初期可能導致斑塊不穩定，而後期的廣泛鈣化則是穩定因素。

2.2 不同血管床動脈鈣化對缺血事件的預測價值

冠狀動脈鈣化與心血管事件和全因死亡風險的相關性研究顯示，鈣化積分越高，風險也越高。然而，鈣化積分對缺血事件風險的預測存在假陽性和假陰性結果，從而受到一些學者的質疑。因此，美國和歐洲的相關指南推薦，在弗雷明漢風險評分風險中度的人群中進行冠狀動脈鈣化積分檢測更有意義。遺憾的是，目前頸動脈鈣化對臨床缺血事件預測價值的研究相對較少，結果更受爭議。一項橫斷麵研究顯示，頸動脈鈣化積分是管腔狹窄和臨床缺血症狀的獨立預測因素，認為鈣化積分可作為卒中的預測因素，但因其不是前瞻性研究，說服力受到質疑。隨後的一項回顧性分析並未顯示頸動脈分叉處和虹吸段鈣化積分與缺血症狀存在顯著相關性。此外，一項前瞻性研究雖然顯示顱內動脈鈣化與缺血性卒中發病後1年內的死亡和功能轉歸不良風險有關，但校正年齡和卒中嚴重程度後不再具有統計學意義。對24項臨床研究進行的係統評價顯示，有症狀斑塊的鈣化程度低於無症狀斑塊，因此認為檢測頸動脈鈣化程度可能有助於預測缺血事件風險。不過，這項係統評價也存在一定的局限性，例如不同研究在鈣化評定等方麵存在較大差異，而且對缺血症狀的定義也不盡相同，可能會影響對結果的判斷。

3. 頸動脈鈣化對頸動脈狹窄患者治療選擇的影響

3.1 頸動脈鈣化對血運重建術的影響

CEA是頸動脈嚴重狹窄患者血運重建的標準治療方法，頸動脈支架置入術(carotid artery stenting，CAS)則被認為是CEA的一種合理替代方案。一些解剖學複雜因素，如主動脈弓類型、頸動脈彎曲度和頸動脈狹窄性鈣化，可能增高CAS風險。此外，有研究顯示鈣化範圍超過25%的管壁周徑可能會導致支架擴張不充分。不過，對於伴有嚴重鈣化的頸動脈狹窄，CAS也有很多成功的案例。一項小樣本研究納入16例伴有嚴重鈣化(超過管徑75%範圍)的頸動脈狹窄患者，對18個病灶進行CAS，利用多排螺旋CT在術前和術後3個月對斑塊鈣化情況進行評估。結果顯示，CAS操作均很成功，術後殘餘狹窄程度均<30%，其中17個病變斑塊在術後變成了多個鈣化小碎片，6個月後血管造影顯示隻有未發生碎片改變的病變發生嚴重再狹窄，因而認為良好的支架擴張需使鈣化嚴重的斑塊發生破裂形成碎片，從而減輕鈣化造成的抵抗作用。不過，這項研究的樣本量較小，其結果有待進一步的研究證實。近年來，關於頸動脈鈣化對CAS術後再狹窄影響的研究不多。一項研究顯示，CAS術後殘餘狹窄程度>30%或50%是影響遠期再狹窄的重要因素，且斑塊長度超過20mm也與再狹窄相關，但斑塊鈣化程度、潰瘍和斑塊厚度均非再狹窄的顯著預測因素。

3.2 頸動脈鈣化對溶栓治療的影響

溶栓治療可改善急性缺血性卒中患者的預後，但5%~10%的患者在溶栓治療後會出現有症狀腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)，其危險因素包括CT早期缺血改變、高血糖、基線嚴重神經功能缺損、心髒病、高血壓史、溶栓前使用抗凝藥等。然而，關於顱內段頸內動脈鈣化與溶栓治療後sICH風險的相關性研究很少。有研究顯示，CT掃描顯示頸內動脈虹吸段鈣化與溶栓治療後顱內出血風險增高顯著相關，而且中重度鈣化會增高1個月和1年後功能轉歸不良的概率。其解釋是中重度顱內段頸內動脈鈣化可能與小血管病變相關，而後者意味著慢性微循環損傷，從而增加了急性缺血和溶栓治療後對血腦屏障的不利效應。

4. 結語

頸動脈鈣化通常指頸動脈粥樣斑塊鈣化，其對斑塊穩定性的影響與其形成及演進過程有關，不能一概而論。早期微鈣化可能與斑塊失穩定有關，而後期廣泛鈣化則會增強斑塊穩定性。隨著研究的不斷進展，對頸動脈鈣化發生機製的認識也在不斷加深，對頸動脈鈣化的影像學評估手段和策略也會不斷優化。不過，目前關於頸動脈鈣化對缺血性腦血管病的影響仍然存在著爭議，需要進一步研究來闡明二者之間的聯係。