JAMA Neurology在2015年7月刊登了這篇文章。內容如下：
一、基因檢測對於神經科疾病的貢獻
一直以來，基因檢測在神經疾病中最大的貢獻是對孟德爾遺傳病(如離子通道病、遺傳性共濟失調)的診斷。如今，基因檢測對複雜性疾病的貢獻也越發顯著。另外，神經係統獲得性疾病(如腦梗死及中樞神經係統感染等)不同的遺傳易感性、治療效果受藥物基因組特點影響等，均與基因有關。人類基因有84%在腦中。因此，神經科醫師不得不先於其他科室的醫師采用新的基因診斷模式。
隨著二代測序(Next-generation sequencing，NGS)的發展，測序費用呈指數下降。NGS從轉化研究和臨床項目合作中衍生的力量，致使單基因疾病不斷被發現(2007~2013年間OMIM登記單基因病數量增加了87%)。這種發展尤其影響了小兒神經係統疾病的診療，一些嚴重的進展性疾病可在早期得到診治。未來數年中，可見到持續增長的各種全球性家庭-研究者-臨床醫師網絡，分享“孤兒病”的治療策略。
二、NGS的診斷效力
以NGS為基礎的檢測如全外顯子測序(WES)和全基因組測序(WGS)被廣泛接受。NGS對神經係統疾病的診斷效力在不同科研和臨床研究中報道不一，在一些研究中達到50%。LePichon等對100個之前未能明確診斷的神經發育性疾病家係進行WES和WGS的檢測，45%家係得到明確的分子診斷。該隊列中15個家係的患兒在重症監護室治療，因此接受了快速WGS(平均診斷周期為12日)，其餘85個家係的患兒為非急性神經係統症狀。分析發現，非急性神經係統疾病的患兒如行NGS，從症狀出現時間算起，確診時間能提前5年，在最後確診前的醫療費用遠大於NGS的費用。雖然該檢測在降低診斷成本和縮短確診時間上很有價值，但最大的價值在於23%的患者確診後有相應治療手段。
三、NGS敏感性不斷增加，提高診斷率
新技術不斷湧現，有望提高診斷率。例如，更長的讀取長度(read lengths)能發現更大的插入和缺失。加上新的生物信息學方法，有望能檢測到目前NGS無法檢測的拷貝數變異和堿基串重複擴增。另外，針對基因表達定量的RNA測序和轉錄組分析將不斷豐富分子檢測策略。
期待更深入的單個細胞測序能提高馬賽克及體細胞突變的檢測。解決很多診斷難題的同時也對數據分析師及臨床醫師的解讀技巧進行了挑戰。雖然單基因病的發現速度正緩慢下降，NGS對複雜疾病的明確提供更大的幫助。作為全基因組關聯分析的補充，NGS能發現大批疾病的基因“社區”，對引起臨床表型的基因變異提供精確的定位。這樣，進一步闡述疾病的發病機製。通過“路徑驅使”發現癲癇基因以及識別孤獨症相關基因網絡作為很好的例子展示了複雜疾病研究的過程。
四、知道病因學還遠遠不夠
American College of Medical Genetics and Genomics推薦：進行WGS或WES後可告知被檢測者56種疾病的基因檢測結果，這些疾病通過早期幹預能減輕或預防嚴重後果。該推薦著重提出在做基因檢測前告知被檢測者可能發現異常的概率，且給被檢測者放棄NGS檢測的機會。值得擔心的是，除遺傳門診的醫師外，大多數專科醫師對於遺傳谘詢接觸有限，無法不斷更新知識。遺傳知識無法及時更新已成為臨床醫師的挑戰。
未來十年中，NGS會越來越多應用於無症狀個體。一項評估NGS在新生兒篩查上應用的多層試驗正在進行。基因數據終有一日會放入電子病曆。無症狀個體進行基因檢測後可決定對某種疾病是否要進行監測和預防，例如，發現異常BRCA1基因後行輸卵管卵巢切除術和加強的乳腺癌監測，發現POLG2病理性變異後對進行性眼外肌麻痹進行監測。此外，還能發現無症狀個體中某些對藥物代謝有影響的基因變異。總之，需要找出基因檢測的花費及結果增加的風險與結果所帶來的收益間的平衡點。
五、神經精神疾病的治療
2014年，National Institute of Mental Health撥款16,000,000美元用於精神分裂症和雙向情感障礙的WGS研究。預測該研究及其他類似的精神疾病和神經行為學異常(如Tourette綜合征和孤獨症)研究將改變人們對於這些疾病的態度--從歧視排斥到坦然接受。此外，在基因亞型出來後，我們將不再如此依賴行為分類來對這些異質性強的疾病進行診治。
NGS的使用方向必須明確。一些醫學中心正在對係統性的多學科的基因組醫療目標進行評估，例如，加拿大多倫多SickKids Genome診所發起一5年研究來評估WES和WGS與傳統檢測的比較。此類研究的結果將會塑造出未來醫療服務的提供模式。但目前，很顯然，在基因組時代，有機會與遺傳學專家和遺傳學實驗室合作的神經科醫生，有提供先鋒醫療的優勢。
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參考文獻
LePichon JB, Saunders CJ, Soden SE. The Future of Next-Generation Sequencing in Neurology. JAMA Neurol. 2015 Jul 6.
