結核分枝杆菌(結核杆菌)自1882年被德國細菌學家Robert Koch(羅伯特·科赫，1843-1910年)證明是結核病的病原菌以來，隨著卡介苗和抗結核藥物的出現，使曾經肆虐的結核病在20世紀取得了巨大的預防與治療成就。然而，近年來由於結核杆菌耐藥菌株的出現、流動人口的增加、免疫抑製劑的廣泛應用和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，亦稱艾滋病)的傳播流行，結核病之發病率有所回升，中樞神經係統結核杆菌感染發病率亦隨之上升，在兒童和免疫功能低下，尤其是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的發病率呈逐年升高之趨勢。目前，我國結核病發病率僅低於印度，位居世界第二，年發病人數約130萬例，每年因結核病死亡的人數達13萬例，超過其他傳染性疾病死亡人數的總和，是世界22個結核病高負擔國家之一。其中，5%-15%的肺結核患者繼發結核性腦膜炎，使結核性腦膜炎在世界範圍內重新呈上升趨勢。
一、臨床表現
結核性腦膜炎發病隱匿，多為慢性病程，亦可以急性或亞急性發病，部分患者無明確的結核病接觸史，臨床症狀輕重不一，可分為結核病中毒症狀和神經係統症狀。
1.中毒症狀
表現為不規則低熱、盜汗，伴納差、全身乏力、精神萎靡。合並其他部位結核病時可出現相應症狀，如肺結核表現為咳嗽、咳痰，亦可伴電解質紊亂，尤以低鈉血症多見。
2.神經係統症狀
(1)腦膜刺激征：多以頭痛為首發症狀，這是由於持續劇烈的腦膜炎症或顱內高壓刺激軟腦膜神經末梢和三叉神經終末感受器;同時可伴惡心、嘔吐。大多數患者腦膜刺激征陽性，表現為頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性，係頸、腰、骶部脊神經根受累致頸肌、伸肌收縮誘發。
(2)顱內高壓症狀與體征：對於就診時呈劇烈頭痛和噴射狀嘔吐、視乳頭水腫、外展神經麻痹、意識障礙的患者，應考慮顱內高壓。嚴重者可形成腦疝，表現為雙側瞳孔大小不等、呼吸節律變化、血壓升高或意識障礙等。
(3)腦實質損害症狀：腦實質內結核灶形成或繼發於腦血管病時，可引起腦組織缺血、水腫、軟化，甚至腦出血，從而出現單癱、偏癱、交叉癱或類似腫瘤的慢性癱瘓等症狀，亦可出現部分性和全麵性發作、手足徐動、震顫、舞蹈樣動作等。老年結核性腦膜炎患者也可以偏癱或單癱就診，易誤診為腦出血。
(4)腦神經損害症狀：顱底炎性滲出物刺激、粘連、壓迫或顱內壓升高，可損害腦神經，動眼神經、外展神經、麵神經和視神經易受累，以複視、麵神經麻痹、視力下降為主要表現。眼底檢查可見視乳頭水腫、脈絡膜結節;結核性腦膜炎伴血行播散型肺結核患者脈絡膜結節常見，此為其特征性表現。
(5)脊髓損害症狀：累及脊膜、脊神經根和脊髓時，可出現神經根性疼痛，受損平麵以下感覺和運動障礙，馬尾神經損害患者可出現尿瀦留、尿失禁和大便秘結、失禁等。
英國醫學研究學會(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神經係統體征為標準，將結核性腦膜炎分為3期：I期，意識清晰，無神經係統定位體征;II期，GCS評分10-14分伴或不伴神經係統定位體征，或GCS評分為15分伴神經係統定位體征;III期，GCS評分<10分，伴或不伴神經係統定位體征。該項標準經多項臨床試驗證實具有良好的診斷信度和預後判斷價值。
二、輔助檢查
1.影像學檢查
(1)胸部x線或CT檢查：約50%以上的結核性腦膜炎患者顯示有活動性或陳舊性肺結核征象，以肺門淋巴結腫大、粟粒樣變、胸腔積液和空洞為典型征象。其中粟粒樣變有助於診斷，但陰性結果不能排除診斷。
(2)頭部CT檢查：平掃可見基底池、側裂池、腦溝結構不清，密度增高，腦膜可增厚;增強掃描基底池呈不規則強化，呈現均勻鑄型強化具有特異性。增厚的腦膜呈明顯線樣強化;腦室係統擴大、腦室壁局限性增厚且明顯強化;基底池、腦膜、腦實質可見結核瘤，平掃呈等或低密度，增強掃描呈典型厚壁環狀或結節狀強化，中心不強化，有時可見中心結節樣鈣化。基底池結核瘤常與腦膜增厚並存，可與缺血性卒中低密度影、增強後不強化的征象相鑒別，對結核性腦膜炎具有較高的診斷價值。
(3)頭部MRI檢查：較CT更為敏感，可清晰顯示各種解剖結構，尤其是視交叉、腦幹、小腦。T1WI顯示基底池、側裂池、腦溝信號升高，T2WI呈更高信號;增強掃描基底池強化，腦膜線形增厚，有些病灶呈結節樣或“串珠”樣，大腦中動脈皮質供血區和基底節區可見梗死灶。
2.實驗室檢查
(1)腦脊液檢查：腦脊液常規、生化和細胞學檢查是結核性腦膜炎的常規實驗室檢查方法之一。典型者表現為無色或微黃色，呈“毛玻璃”樣，靜置24小時可見薄膜形成，呈“三高二低”，即壓力(180-200mmH20，1mmH20=9.81×10^-3kPa)、白細胞計數[(10-1000)×10^6/L]尤以淋巴細胞比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(發生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈現黃色變)，而葡萄糖(<2.50mmol/L)和氯化物(<120mmol/L)降低。因此，腦脊液葡萄糖/血糖比值<0.50具有重要診斷意義。
(2)病原學檢查：①細胞塗片和細菌培養。腦脊液細胞塗片和細菌培養發現結核杆菌生長是診斷“金標準”，但陽性檢出率極低，Ziehl-Neelsen抗酸染色陽性檢出率僅3.50%、結核杆菌培養陽性率約32%，腦脊液高速離心後沉渣塗片或靜置24小時後采集纖維蛋白膜塗片可提高陽性檢出率。傳統的結核杆菌培養對培養基要求極高，培養周期為4-6周，早期明確診斷十分困難，不能及時指導臨床製定治療方案。Chen等對傳統抗酸染色進行改進，極大地提高了腦脊液結核杆菌陽性檢出率，他們對經腦脊液細胞塗片或結核杆菌培養明確診斷為結核性腦膜炎的29例(48例次)腦脊液標本進行複核，傳統抗酸染色陽性8例次(16.67%)、改良抗酸染色均呈陽性，結核杆菌培養陽性35例次占72.92%;並首次在腦脊液單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞內檢出結核杆菌。②聚合酶鏈反應(PCR)。近年來，采用PCR技術即體外基因擴增法檢測腦脊液結核杆菌標誌性基因成為一種快速、簡單、敏感、特異的方法，在臨床廣泛應用。Rafi等報告，采用PCR技術擴增腦脊液結核杆菌IS6110基因，靈敏度達98%、特異度高達100%，擴增MBP64基因之靈敏度和特異度均為91%。此外，巢式PCR(nest PCR)、熒光定量PCR(FQ-PCR)也相繼應用於臨床。然而目前該項技術尚不十分完善，檢測方法也未完全規範，不同實驗室的結果差異較大，且對實驗條件要求極高，假陽性率和假陰性率較高。因此，PCR技術對結核性腦膜炎的診斷價值需慎重對待。③Xpert MTB/RIF係統。該係統為全自動核酸擴增技術，以半巢式熒光定量PCR為基礎，以結核杆菌對利福平耐藥相關基因ropB為靶基因，根據其片段長度為81bp的核心區域設計5條相互重疊的分子探針，以及1條內參照探針，采用六重定量PCR技術對結核杆菌進行檢測。該方法操作簡便，2小時內即可讀取結果，且可檢測痰液、尿液、糞便等標本中的結核杆菌DNA和利福平耐藥相關基因位點，陽性結果不僅可以顯示結核杆菌生長，而且能夠提示對利福平耐藥，對肺結核和肺外結核的診斷與治療具有重要價值，目前已獲得世界衛生組織的推廣。
(3)細胞因子測定：①腺苷脫氨酶(ADA)。ADA活性測定具有較高的臨床應用價值。Meta分析顯示，ADA活性測定診斷結核性腦膜炎的敏感性和特異性均較高，有助於結核性腦膜炎的診斷，但與化膿性腦膜炎相鑒別時，其診斷效力下降，需參考其他指標。②腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。係由單核巨噬細胞分泌的細胞因子，在介導中樞神經係統感染的炎症反應過程中起重要作用。結核性腦膜炎患者腦脊液TNF-α水平升高，可以作為輔助診斷依據之一。③幹擾素-γ(IFN-γ)。是T細胞和大顆粒淋巴細胞在一定刺激原作用下產生的細胞因子。Juan等采用放射免疫法(RIA)檢測腦脊液IFN-γ水平，結果顯示，IFN-γ>6.40U/ml診斷結核性腦膜炎的靈敏度為70%、特異度達94%。而朱敏等的研究認為，結核性腦膜炎患者腦脊液IFN-γ水平與非結核性腦膜炎患者無顯著差異。因此，IFN-γ對結核性腦膜炎的診斷價值尚待進一步探討。此外，結核性腦膜炎患者腦脊液白細胞介素(IL)-1β、2、6、8、23和乳酸脫氫酶(LDH)水平亦可升高，對臨床診斷有一定幫助。
(4)特異性T細胞測定：結核病之免疫應答反應是由T細胞介導的細胞免疫，因此特異性T細胞測定對結核性腦膜炎的診斷具有重大意義。結核杆菌感染患者外周血或體液特異性CD4+、CD8+、γδT細胞均明顯增殖。近年來，幹擾素-γ釋放試驗(IGRA)在臨床推廣，並作為一種新型結核杆菌免疫學檢測方法廣泛應用於臨床。該試驗方法包括酶聯免疫斑點試驗(ELISPOT)和全血幹擾素-γ試劑試驗(QFT)。Thomas等采用ELISPOT法檢測11例結核性腦膜炎患者的靈敏度為90%、特異度達100%。國內學者張秀英等采用ELISPOT法檢測30例結核性腦膜炎的靈敏度和特異度均>90%。Luca等對50例結核性腦膜炎患者進行血清和腦脊液QFT檢測，結果顯示，血清學靈敏度為78.57%，腦脊液特異度較血清學高(96.10%對88.40%)，陽性預測值>90%。由於缺乏大樣本臨床研究，ELISPOT法和QFT法診斷結核性腦膜炎的價值尚待進一步證實。
(5)結核杆菌抗原/抗體檢測：該項檢測方法具有簡便、快速、廉價，且無需特殊儀器之優點，特別是隨著基因重組和蛋白純化技術的不斷進步，業已獲得多種結核杆菌分泌蛋白抗原和菌體抗原，其中多種結核杆菌特異性抗原已製成試劑盒應用於實驗室和臨床，其診斷敏感性和特異性不斷提高。其中，以早期分泌抗原靶-6(ESAT-6)、培養分泌蛋白-10(CFP-10)、Ag85複合物、38×10^3蛋白、16×10^3蛋白、脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)應用較廣泛。王仲元等通過重組結核杆菌38×10^3蛋白建立斑點酶免疫滲濾法快速檢測腦脊液38×103蛋白抗體，陽性檢出率為62.20%，具有較高的敏感性。丁曉旭和薛承岩采用斑點金免疫滲濾試驗(DIFA)檢測腦脊液脂阿拉伯甘露聚糖IgG，靈敏度為50.90%、特異度達100%，並推薦其作為診斷結核性腦膜炎的一項病因學實驗室指標。由於結核杆菌為細胞內寄生菌，進入人體即被單核巨噬細胞吞噬，因此近年來腦脊液單核巨噬細胞內結核杆菌抗原檢測頗受關注。何俊瑛等以免疫熒光染色(IFA)檢測30例結核性腦膜炎患者腦脊液單核巨噬細胞內結核杆菌抗原，靈敏度為83.30%、特異度達100%;動態監測顯示，發病第7天即可檢出細胞內抗原，且多次檢測持續陽性，但隨著病程的延長，其敏感性逐漸下降。此外，免疫細胞化學染色檢測腦脊液單核細胞內Ag85複合物對診斷結核性腦膜炎簡便易行，且敏感性和特異性均較高。因此，腦脊液結核杆菌抗原，抗體檢測對診斷結核性腦膜炎具有實用價值。
三、診斷與鑒別診斷
1.診斷標準
結核性腦膜炎早期診斷是獲得良好預後之關鍵，需結合病史、臨床症狀與體征、影像學表現和腦脊液結果。然而，由於結核性腦膜炎臨床症狀和腦脊液改變不典型，給診斷帶來極大困難，且病情進展迅速，病殘率和病死率極高，需多次、多方式進行相關檢查以免誤診或漏診。Marais等對近年報道的臨床診斷意見進行分類，總結出結核性腦膜炎量化診斷標準(表1)，可作為臨床診斷的重要參考依據。(1)確診的結核性腦膜炎：①符合臨床標準，同時具備以下一項或多項條件，即腦脊液檢出抗酸杆菌;腦脊液結核杆菌培養陽性;腦脊液結核杆菌核酸擴增試驗(NAAT)陽性。②腦組織或脊髓組織發現抗酸杆菌生長或呈結核病病理改變，同時存在臨床征象和相應的腦脊液改變，或屍檢呈現腦膜炎症反應。(2)很可能的結核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，即臨床評分≥10分(無神經影像學表現)，或臨床評分≥12分(伴神經影像學表現);腦脊液或神經影像學評分≥2分;排除其他類型腦膜炎。(3)可能的結核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，即臨床評分6-9分(無神經影像學表現)，或臨床評分9-11分(伴神經影像學表現);未行腰椎穿刺腦脊液檢查或神經影像學檢查者不得確定診斷。
2.鑒別診斷
(1)化膿性腦膜炎：由化膿性細菌引起，呈急性發病，伴高熱、寒戰;有結核病密切接觸史、結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗和胸部X線發現結核病征象可資鑒別。腦脊液白細胞計數明顯增加(1×10^9/L)，以中性粒細胞比例增加為主，葡萄糖降低較結核性腦膜炎明顯;腦脊液細胞塗片或細菌培養可見致病菌生長。外周血白細胞計數明顯增加，神經係統外可見化膿性感染灶。經不規則抗生素治療後易造成臨床表現不典型，需注意鑒別診斷。
(2)病毒性腦膜炎：以柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、單純皰疹病毒、腺病毒常見，發病前多有腹瀉或上呼吸道感染病史;急驟發病且高熱時伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。頭部CT或MRI檢查多無異常;腦脊液白細胞計數增加(<1×10^9/L)，以淋巴細胞比例增加為主，葡萄糖和氯化物於正常值範圍或略降低。
(3)新型隱球菌性腦膜炎和(或)腦炎：呈慢性病程，其臨床表現和腦脊液改變酷似結核性腦膜炎，但可自行緩解;有鴿糞密切接觸史、長期應用廣譜抗生素或免疫抑製劑者應提高警惕。腦脊液墨汁染色、邁-格-姬(MGG)染色或阿利新藍染色呈陽性。此外，結核性腦膜炎還需與腦膿腫、腦寄生蟲病、腦膜癌病、淋巴瘤等中樞神經係統感染或腫瘤性疾病相鑒別。
四、治療原則
由於結核性腦膜炎早期診斷困難且病殘率和病死率極高，所有專家共識和臨床指南均一致建議：高度懷疑結核性腦膜炎患者應盡早開始抗結核藥物治療，以提高治愈率、降低病死率、減少後遺症。結核性腦膜炎同樣適用早期、足量、聯合、規則、全程治療原則，選擇具有殺菌、滅菌作用且血-腦屏障通透性良好的藥物。
1.抗結核藥物
(1)一線藥物：異煙肼(INH，簡稱H)對細胞內外代謝活躍、連續繁殖或近乎靜止的結核杆菌均具有殺菌作用，尤其發病早期殺菌作用最強，易透過血-腦屏障;主要不良反應有肝功能損害和周圍神經病變。利福平(RFP，簡稱R)為廣譜抗生素，對細胞內外代謝旺盛和偶爾繁殖的結核杆菌均有殺菌作用，但不易透過血-腦屏障;主要不良反應為肝腎功能損害、胃腸道反應、流感樣綜合征，以及白細胞計數和血小板計數減少。吡嗪酰胺(PZA，簡稱Z)是目前針對酸性環境中緩慢生長的吞噬細胞內結核杆菌的最佳殺菌藥物，血-腦屏障通透性極高，因此在結核性腦膜炎的治療中具有極為重要的地位;肝功能損害和血清尿酸水平升高致關節痛是主要不良反應。乙胺丁醇(ETH，簡稱E)為抑菌藥，血-腦屏障通透性欠佳，但結核性腦膜炎患者的通透性有所提高;不良反應以視神經損害常見。
(2)其他藥物：氨基糖苷類抗生素[鏈黴素(SM，簡稱S)、阿米卡星(AMK，簡稱A)、卡那黴素(KM，簡稱K)]通過阻止結核杆菌蛋白質合成而發揮抑菌作用，具有較強治療作用;不良反應為腎毒性和神經毒性作用。喹諾酮類抗生素[左氧氟沙星(LFX，簡稱V)、莫西沙星(MOX)]具有抑製結核杆菌活性作用，且與現有的抗結核藥物之間無交叉耐藥性，可在耐多藥患者中長期應用。
(3)合理聯合用藥：英國抗感染學會(British Infection Society)公布的結核性腦膜炎治療指南將異煙肼、利福平和吡嗪酰胺列入核心抗結核藥物，第4種藥物可以選擇乙胺丁醇、鏈黴素或氟喹諾酮類中的任意一種，提出異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇/異煙肼+利福平(2HRZE/10HR)治療方案，必要時可延長療程。
(4)警惕抗結核藥物耐藥：結核性腦膜炎患者出現下列情況之一應警惕耐藥的可能，即腦脊液細菌培養可見結核杆菌生長且證實為耐藥菌株者;不規則治療超過3個月或中途自行停藥者;規範化抗結核藥物治療效果不佳者;傳染源是久治不愈的結核病或不規則治療者;複發性結核性腦膜炎患者;肺結核或肺外結核治療過程中合並結核性腦膜炎者;合並肺結核且痰培養證實為耐藥菌株者。耐藥性結核性腦膜炎應及時更換抗結核藥物。
2.糖皮質激素
糖皮質激素在結核性腦膜炎的治療中起輔助作用，具體藥理學機製可能與其改善腦水腫、降低毛細血管通透性而減少纖維蛋白滲出、防止或減少蛛網膜粘連和交通性腦積水有關，同時具有抑製腦脊液分泌作用。2008年，Prasad和Singh進行的一項臨床試驗顯示，糖皮質激素能夠降低結核性腦膜炎患者的死亡風險，以及減少神經係統後遺症。一般首劑治療後3-5周開始減量，總療程為8-12周，服藥過程中應密切監測其藥物不良反應和並發症。
3.腦脊液置換療法和鞘內給藥
腦脊液置換療法之目的是將炎性腦脊液稀釋、引流，降低腦脊液纖維蛋白、減輕顱底蛛網膜粘連、降低結核杆菌及其毒素含量，從而降低顱內壓、改善腦脊液循環，同時提高腦脊液藥物濃度。鞘內注射藥物以異煙肼和地塞米鬆聯合應用為宜。腦脊液置換療法需注意嚴格無菌操作，防止醫源性感染，但顱內壓極高或腦疝形成患者為禁忌證。
4.顱內高壓和腦積水的處理
(1)藥物脫水降低顱內壓：主要藥物包括甘露醇、甘油果糖、各種利尿劑等。可以改善腦水腫並降低腦脊液容量，從而降低顱內壓，應用過程中需注意電解質紊亂和腎功能損害。乙酰唑胺可使腦脊液生成減少，繼而達到降低顱內壓之目的。
(2)腦室外引流術：急性腦積水患者其他降低顱內壓措施無效或可疑腦疝形成時，可施行腦室外引流術，對慢性梗阻性腦積水藥物治療效果欠佳者，亦可考慮腦室-腹腔分流術。
結核性腦膜炎的預後取決於早期診斷、及時合理的規範化治療，同時與患者年齡、病情嚴重程度等因素有關;發病時昏迷、腦脊液蛋白定量>3g/L是預後不良的重要指征，臨床症狀與體征完全消失、腦脊液白細胞計數、蛋白定量、葡萄糖和氯化物水平恢複正常，提示預後良好。
中國現代神經疾病雜誌 2014年8月第14卷第8期
作者：馬占雲(寧夏回族自治區吳忠市人民醫院神經內科)陳鵬(山東省青島市中心醫院神經內科)範學文(寧夏醫科大學總醫院心腦血管病醫院神經內科)
