帕金森病(PD)是一種中老年常見的神經退行性疾病，目前存在的突出問題是發病機製未明，臨床缺乏有效的早期預警、診斷及治療手段。這也是眾多基礎和臨床研究工作者共同關注的熱點。本文重點介紹國內外學術界在2014年對該病研究所取得的主要進展。
發病機製
氧化應激氧化應激作為PD的主要發病機製，一直倍受關注。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(PHOX)和線粒體作為氧化應激的產物活性氧族(ROS)主要的兩大來源，調節氧化應激水平並維持內穩態。新近研究證實，Nrf2蛋白的活性能夠同時影響到這兩大ROS來源，即PHOX和線粒體的功能。PHOX的激活及其後續產生的大量ROS能夠幹擾神經元的突觸傳遞功能，進一步導致突觸功能降低，從而引起神經細胞死亡而導致PD。
DJ-1、LRRK2、PARKIN等基因的缺失和突變，也被證實與氧化應激密切相關。
P2X7受體是近期PD發病機製研究的新熱點，被證實可從多方麵影響PD的發病及發展：①促進突觸損傷和毒性;②直接影響黑質多巴胺能神經元活性;③減弱小膠質細胞和星形膠質細胞的正常活動，並減少酪氨酸羥化酶的作用。而這一受體傳遞的信號通過PI3K/AKT下傳從而激活PHOX，造成ROS的爆發，這也明確指出了其與氧化應激的關係。
自噬自噬與PD的發病也密切相關。α-突觸核蛋白(α-synuclein)的過表達通過HMGB1負向調節自噬水平，同時，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐的交替，加重對細胞內自噬水平的抑製作用以及其自身在細胞內的堆積;α-突觸核蛋白的過表達會提高細胞內mTOR/p70s6k信號通路的活性，從而進一步對自噬進行抑製。
也有報告稱，突變的LRRK2(G2019S LRRK2)會導致細胞內自噬水平的失衡，使用LRRK2抑製劑GSK2578215A能夠在SH-SY5Y細胞中誘導出保護性的自噬水平，其過程涉及到線粒體的融合和分解及其所介導的ROS的產生。
炎症反應有證據表明，炎症反應在PD的發病機製中起重要作用。小膠質細胞的激活能激發大量促炎症介質的產生，可直接與多巴胺能神經元表麵的細胞因子受體結合，通過激活核轉錄因子-κB(NF-κB)介導神經元凋亡，也通過其他信號通路(如Nrf2、PI3K/AKT等)介導小膠質細胞激活，從而激發炎症，釋放環氧合酶-2(COX-2)，白介素(IL)-1β等炎症因子。臨床試驗證明，使用布洛芬抑製炎症反應能夠有效降低PD發病風險。在炎症機製中，小膠質細胞作為一個重要的中間介導者，其激活能放大和加重炎症反應，呈現級聯反應。
診斷
阿德勒(Adler CH)等的研究顯示，PD初步診斷的準確率是68%(過去為65%)，最終臨床診斷準確率為77%(過去為76%)。這提示，在過去23年間，PD臨床診斷水平並未提高(Ⅱ級證據)。
生化標誌物作為中樞神經係統所處的液體環境，腦脊液(CSF)的變化可較直接地反映腦內物質代謝及病理變化，是PD生物標誌物理想的樣本來源。
一項研究顯示，結合β-葡糖腦苷脂酶活性、低聚/總α-突觸核蛋白(SNCA)的比例和年齡，診斷PD的敏感性、特異性分別為82%和71%，曲線下麵積(ROC)達0.87。雖然這提示CSF SNCA亞型可能在未來的PD診斷中起到重要作用，但是CSF SNCA的敏感性和特異性不足以作為一個單一的生物標誌物，且CSFSNCA水平與疾病的嚴重程度無相關性。
亞納爾(Yarnall AJ)等在一個大型隊列研究中發現，PD輕度認知障礙與CSFAβ1-40和Aβ1-42水平降低顯著相關。CSF Aβ-42低水平常預示進展為癡呆的可能性高，敏感性≥85%，其風險比為9.9。
除CSF外，血液中可溶性腫瘤壞死因子受體、microRNAs、Asp、Glu、Tau、L-ser水平，以及PD患者血漿、CSF中糖類、脂肪酸、氨基酸、肽類表達水平的變化，均可能成為PD診斷與鑒別診斷的標誌物。
斯圖爾特(Stewart T)等嚐試從唾液的起源部位――頰部上皮細胞中檢測DJ-1和α-突觸核蛋白含量，雖未發現PD患者與正常對照組間有明顯差異，但筆者最新的研究結果表明，唾液DJ-1或許可成為監測PD進展的潛在標誌物。由於唾液樣本具有獲取簡便、無創，且避免了血液汙染等諸多優點，將成為PD生化標誌物研究的另一重要來源。
Adler CH等的研究提示，下頜下腺組織活檢也是尋找潛在的PD診斷標誌物的重要途徑。
多納迪奧(DonadioV)等的研究提供了Ⅲ類證據表明，皮膚神經纖維活檢發現磷酸化SNCA的存在可幫助診斷PD及與其他相關疾病的鑒別診斷。
非運動症狀睡眠障礙尤其是快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)可出現在PD的運動症狀之前多年，被認為是PD的潛在臨床標誌物，白天過度嗜睡、不寧腿綜合征(RLS)等也被認為是潛在的臨床標誌物。約96%的PD患者存在睡眠障礙。與對照組相比，PD患者白天嗜睡增加(P>0.003)。
翁(Wong JC)等對22999例男性進行的8年隨訪研究顯示，200例被診斷為PD、每月發作15次以上的RLS男性發生PD的危險度大於無RLS症狀的男性。
皮奇洛(Picillo M)等利用40項賓夕法尼亞大學嗅覺測試(upsit-40)區分PD與對照的敏感性與特異性分別為82%和88.2%。多巴胺功能影像檢測發現，在嗅覺減退的患者中，11%出現多巴胺轉運體(DAT)功能降低;若結合便秘、男性等因素，可發現40%以上患者存在DAT功能降低。這些提示，將嗅覺評估與其他檢測相結合可明顯提高PD的診斷率。
抑鬱是PD最常見的神經精神症狀，德拉裏瓦(de la Riva P)等研究發現，在診斷前、治療後12個月和24個月，PD組的抑鬱和焦慮發生率均高於健康對照組。
林(Lin CH)等研究表明，便秘患者更易患PD，與對照相比，輕度、中度、重度便秘患者的風險比分別為2.84[95%可信區間(CI)為2.43～3.33]、5.22(4.61～5.92)和10.47(9.46～11.58)，表明便秘的嚴重程度與PD呈正相關。
一些研究提示，多種非運動症狀(NMS)集成或NMS與其他生物標誌物、影像學相結合可明顯提高診斷的敏感性與特異性。如將經顱超聲、嗅覺檢測、運動評分相結合，可使PD診斷的敏感性、特異性、陽性預測值分別達到49%、98%和97%。
治療
腦深部電刺激2014年是PD治療進展中具有重要意義的一年。拉斯克-德巴基(Lasker-De Bakey)臨床醫學研究獎被頒發給為腦深部電刺激(DBS)研發做出巨大貢獻的法國學者貝納布德(Al im-Lousi Benabid)和美國學者德隆(Mahlon De long)。雖然DBS在改善伴難治性症狀波動PD患者的生活質量和疼痛發生率方麵有多巴胺能藥物不能媲美的優勢，但嚴格的適應證和禁忌證限製了其臨床應用。
基因治療和細胞移植帕爾菲(Stephan Palfi)等在12例PD患者中實施的非盲法Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究發現，基於慢病毒的基因治療(ProSavin)能明顯改善中晚期PD患者的運動功能，每年可使帕金森病評分量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)評分提高3～4分，且耐受性較好。
《美國醫學會雜誌?神經病學》(JAMANeurol)發表的2例接受紋狀體內胚胎腹側中腦組織移植術的PD患者的病例報告顯示，在術後1年時，患者的運動功能得到明顯改善;在術後15年和18年時，治療效果仍得以維持，期間患者未接受多巴胺能藥物治療。這一結果提示，多巴胺能細胞移植可長期緩解PD患者的症狀，並為幹細胞治療提供了支持。
雖然上述兩種治療方式展現了良好的前景，但其臨床應用的價值仍須大樣本的研究證實。
藥物上世紀的大量臨床藥物試驗證實，推遲使用左旋多巴替代治療可減少PD患者運動並發症風險，但奇利亞(Cilia)等發現，延遲使用左旋多巴並不能推遲運動並發症的發生。
一項對1620例PD患者隨訪3～7年的非盲隨機試驗表明，以左旋多巴作為起始藥物治療PD較用單胺氧化酶-B抑製劑或多巴胺受體激動劑作為起始藥物治療更能提高患者生活質量問卷調查中的運動評分。這說明，早期使用左旋多巴能較好地改善PD患者的生活質量和運動並發症。
奧拉諾(C.Warren Olanow)等通過經皮胃空腸吻合管行左旋多巴-卡比多巴腸凝膠(Levodo pa-carbidopa intestinal gel)持續給藥，可以明顯縮短PD患者關期時間並延長無異動症的開期時間。這說明，可將左旋多巴-卡比多巴腸凝膠作為控製中晚期PD患者運動並發症的優先選擇。
對於左旋多巴誘導的異動症，有研究表明，長期使用金剛烷胺可改善左旋多巴誘發的異動症，撤藥7天後異動症會加重。
之前的臨床試驗提示，輔酶Q10可能起到疾病修飾作用，而發表在《美國醫學會雜誌?神經病學》上的文章表明，大劑量輔酶Q10(1200mg/d或2400mg/d)並未顯示臨床有效性，且經16個月隨訪，較對照組反而出現不利趨勢。
其他Ⅰ/Ⅱ期隨機試驗表明，有氧運動有助提高輕中度PD患者的運動功能，改善疲勞、心情、執行功能以及生活質量。
我國傳統醫學在PD治療方麵也取得了一定成效，研究證明，顱底七穴針法、秦氏“頭八針”等針刺療法可改善患者的運動、認知和情感障礙，減輕痛苦，提高患者的生活質量。
