斯蒂芬·普斯特教授
遺傳性小腦共濟失調(SCA)是一組具遺傳異質性和表型異質性的疾病，鮮有治療手段。其中，SCA1、2、3、6型因同為CAG重複序列異常擴增後產生polyQ沉積而致病，故被統稱為退化性小腦共濟失調。美國猶他大學的斯蒂芬·普斯特(StefanM.Pulst)教授以SCA2為例，向大家展示如何從分子診斷實現向治療手段的跨越。
SCA2作為SCA的一種亞型，呈常染色體顯性遺傳，具有“遺傳早現”現象。SCA2由ATXN2基因突變引起，臨床表現眾多，除經典的行走不穩、構音障礙等小腦症狀外，還可出現眼球掃視變慢、肌痙攣、周圍神經病等，甚至出現特殊表型，例如左旋多巴反應性帕金森病及肌萎縮側索硬化。為進一步證實ATXN2基因的致病性，Pulst教授首先引入第一個動物模型――ATXN2基因突變(Q127)小鼠，觀察發現小鼠的小腦浦肯野細胞因轉錄譜失調出現異常放電，進而逐步凋亡。第二個動物模型為ATXN2敲除小鼠，基因敲除後小鼠小腦發育正常。從而明確了SCA2係ATXN2基因突變所致，而突變類型為功能獲得型(gain-of-function)，故理論上直接幹預或減少此基因的表達或能改善SCA2症狀。研究采用反義核苷酸(ASO)降低細胞內ATXN2mRNA水平，減少ATXN2編碼蛋白表達。結果表明，經ASO治療後浦肯野細胞的異常放電逐漸停止;ATXN2突變小鼠在治療後進行旋轉式跑步係統評估，運動功能也得到顯著改善。提示ASO可能是退化性小腦共濟失調很有希望的治療手段之一。
該研究從分子診斷出發，引入動物模型，大膽假設，幹預後從多個層麵評估療效，為遺傳性疾病治療方法的研究提供了一個很好的參考。
