難治性癲癇持續狀態（refractorystatusepileptics，RSE）是指足夠劑量的初始抗癲癇藥物（anti-epilepticdrugs，AEDs），如苯二氮革類藥物後續另一種 AEDs 仍無法終止的癲癇持續發作和（或）腦電圖持續癇性放電。在中國，無論在神經內科、神經外科、急診科還是重症醫學科，RSE 都是危及生命的急危重症。
有數據顯示：1/3-1/2 的癲癇持續狀態（statusepileptics，SE）將發展成為 RSE，約 2/5 的 RSE 患者最終死亡，即便存活下來，也存在嚴重的神經功能缺損，如難治性癲癇或認知障礙。因此，如何盡早開始針對 SE 進行治療以及如何阻止 RSE 的發生，成為改善其預後或結局的關鍵，本文就此發表一些意見和看法。
一、避免 SE 初始治療劑量不足
苯二氮革類藥物後續另一種 AEDs 的初始治療失敗，是 SE 轉變為 RSE 的重要因素。而初始治療失敗又與 AEDs 藥物的首劑負荷量不足和（或）後續維持量不足或缺如相關。
臨床醫師在 SE 發生後的第一時間予 AEDs 藥物治療毋庸置疑，但對藥物劑量特別是首劑負荷量通常顧慮再三，大多采取不足量的“先給點、等等看”，“再給點、再看看”的用藥方式。其顧慮的原因無不與呼吸、循環抑製等藥物不良反應的風險有關，但顧慮的結果卻是終止癲癇發作的藥物療效大大下降，導致 SE 治療的最佳時機被延誤。
殊不知，多數 AEDs（特別是苯二氮革類藥物）隨著癲癇持續時間的延長，神經細胞突觸後膜上的γ一氨基丁酸（GABA）受體亞單位很快囡胞膜內吞作用而移至細胞內，使抑製性電位產生減少；興奮性穀氨酸受體迅速從胞質內轉移至軸突附近，使興奮性電位產生增加；結果對 AEDs 快速耐受，SE 很快轉變為 RSE，並增加了控製 RSE 的難度。解決 AEDs 快速耐受的最好辦法是首次 AEDs 足量。
有臨床研究證實：隻要靜脈注射的負荷量和維持量足夠，“新藥”左乙拉西坦的 SE 終止率（76.3%）與“老藥”勞拉西泮的終止率（75.6%）相當，而呼吸抑製（17.4%）和循環抑製（8.7%）的藥物不良反應明顯低於勞拉西泮（分別為 47.6% 和 38.1%）。但遺憾的是，兩種藥物的靜脈製劑在中國均缺如，可供選擇的初始 AEDs 隻有地西泮、丙戊酸和苯巴比妥。
2011 年，中國一項地西泮與丙戊酸鈉比較的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究發現：隻要負荷量和維持量足夠，丙戊酸鈉的 SE 終止率（50%）與地西泮（56%）相當，呼吸抑製率（0%）和循環抑製率（0%）明顯低於地西泮（5.5% 和 5.5%）。但顯而易見的是，雖然兩種藥物的呼吸、循環抑製率較低，但 SE 的終止率並不理想。
2014 年，中國另一項剛剛結束的將苯巴比妥與丙戊酸鈉進行比較的 RCT 研究發現：隻要苯巴比妥（靜脈推注）的負荷量和維持量足夠，SE 終止率可高達 81.8%，是丙戊酸鈉控製率（41.9%）的近 2 倍；但苯巴比妥推注過程中出現的呼吸抑製率（6.1%）和循環抑製率（15.2%）均高於丙戊酸鈉（0%），並必須采用呼吸機機械通氣支持、液體支持和（或）升壓藥物支持。
因此，如何發揮“老藥”苯巴比妥優勢，並避免其劣勢值得進一步探究。2012 年，有改變用藥方法控製 SE 的相關文獻報道，即將咪達唑侖靜脈推注改為肌內注射，與勞拉西泮相比，既縮減了開始用藥的時間（1.2min，4.8min），保持了良好的控製率（73.4%，63.4%）；且並未增加呼吸、循環抑製的發生率（14.1%，l4.4%）。
上述地西泮（負荷量 0.2mg/kg 靜脈推注，維持量 4mg/h 靜脈泵注）、丙戊酸鈉（負荷量 15~45mg/kg 靜脈推注，維持量 1~2mg.kg-1.h-1靜脈泵注）、苯巴比妥（負荷量 15~20mg/kg 靜脈推注，維持量 100~200mg 靜脈推注，每 6hl 次）都是中國最常用的一線 SE 治療藥物，但值得注意的是，如果負荷量或維持量不足，將導致初始治療失敗，使 SE 發展成為 RSE。
在難以抉擇的藥物作用與不良反應之間，我們建議根據患者的年齡、病因、重要器官功能等，選擇最為合適的藥物和最為合理的用藥方式，以達到盡快安全有效終止 SE 的目的。
二、避免 RSE 麻醉藥物治療時間延誤
一旦 SE 初始治療失敗，RSE 診斷成立，必須即刻開始麻醉藥物治療。2012 年，美國神經重症學會“癲癇持續狀態評估與處理指南”推薦：臨床和（或）腦電圖癲癇發作 5min 以上開始 SE 初始治療；1h 發作仍未終止，開始麻醉劑治療。
而中國的一項研究顯示：SE 患者初始治療時間（平均 218h，9d）明顯長於相關指南推薦意見。因此，延長 SE 初始治療時間，啟動麻醉劑治療過晚，是與 SE 初始治療劑量不足並存的另一導致 SE 轉交為 RSE 的重要因素，可導致後續 RSE 治療困難和不良預後。
在麻醉藥物應用前，通常需要做好機械通氣準備，並建立快速靜脈輸注通道，以應對麻醉藥物的呼吸、循環抑製等不良反應。也許受環境和條件的限製，很多醫師不願意邁出這一步，並對 RSE 自行緩解抱有“幻想”。
有研究證實，即便經規範的RSE 麻醉藥物治療，無論傳統的麻醉藥物（戊巴比妥或硫噴妥鈉）還是新型的麻醉藥物（咪達唑侖或丙泊酚），仍有 28.5%~65.2% 的 RSE 不能早期（<48h）終止，18%~26% 的 RSE 不能最終終止。
其機製在於頻繁癲癇發作和神經元丟失時，腦神經環路發生重構，包括突觸效能改變、現有連接丟失以及新的連接生成，從而永久地改變癲癇易患性，最終導致 RSE 難以控製。
避免麻醉藥物治療延誤的唯一方法是加強 SE 初始治療後癇性發作的監測，一旦 RSE 成立，應即刻開始麻醉藥物治療。當然，麻醉藥物治療前必須做好應對藥物不良反應的準備工作。
三、強化腦電圖監控
SE 的終止不能僅看臨床抽搐征象。有研究證實：至少 14% 的非驚厥性癲癇持續狀態（nonconvulsivestatusepilepticus，NCSE）發生在臨床抽搐征象消失之後。此時，應用腦電圖（electroencephalogram）監測發現癇性放電仍在持續，並成為臨床抽搐複發的最大潛在危險。
一旦SE 複發，將增加再次終止發作的難度，並很有可能發展成為 RSE。因此，在應用 AEDs 後，不僅要看到臨床抽搐發作的終止，還需觀察到腦電圖癇性放電的終止。同樣，RSE 的終止也不能僅以觀察到臨床抽搐的停止為標準，還需要看到腦電圖上無癇性放電至少持續 24~48h。
中國醫師對 SE/RSE 患者進行腦電圖監測的意識不足，這是主觀認識的問題。因此，2014 年，中華醫學會神經病學分會神經重症協作組發表了“驚厥性癲癇持續狀態監護與治療（成人）中國專家共識”，其中特別強調了腦電圖監測的重要性和必要性。
據中國一項關於神經科重症監護病房（neurologicalcareunit，NCU）建設的調查報告顯示：用於腦電圖監測的儀器設備不足，即具有腦電圖監測儀器設備的 NCU 不到 2/3，其中視頻腦電圖監測儀僅占半數，腦電圖用於 SE/RSE監測的比例更低，這又是客觀條件問題。
解決這一問題的首要任務是臨床醫師相關認識的提高，即具有對 SE 患者實施腦電圖監測的強烈意識；其次是創造條件，設法增加腦電圖監測儀器設備（特別是便攜腦電圖或視頻腦電圖的監測設備）並開展工作；第三是爭取得到 NCU 或癲癇中心的腦電圖監測技術支持，從而徹底改變中國 SE/RSE 患者缺乏腦電圖監測的現狀。
四、加強病因治療
盡管我們為終止 SE 采取了果斷的治療措施，仍然會有部分患者轉變為 RSE。盡管我們為 RSE想盡辦法，即腦電圖監測下麻醉藥物治療或聯合其他（低溫等）治療，以終止發作，但仍然會有部分RSE 難以控製，甚至發展成為“惡性癲癇持續狀態”（足量或超劑量麻醉藥物應用 >5d，腦電圖已達到爆發．抑製，仍不能有效控製癲癇發作）。
其重要原因在於原發疾病，如病毒性腦炎、缺血缺氧性腦病、靜脈竇血栓和腦腫瘤等。因此，病因治療更需突破，炎性反應的快速控製、腦水腫的全麵消退、腦血流的迅速恢複以及病灶的徹底清除等均需迅速而有效。
隻有原發疾病被去除或好轉，癲癇發作才會逐漸減少或停止，就像“火焰”被“熄滅”一樣。解決這一問題的關鍵是重視原發疾病治療，掌握疾病發生、發展過程中所需應對的關鍵措施與辦法。
總之，在 SE 的初始治療階段，AEDs 治療應足量有效；在 RSE 的治療階段，麻醉藥物治療應果斷縝密；在 SE 和 RSE 的治療階段，腦電圖監測下指導用藥應推廣普及；在 SE 和 RSE 治療的同時，突破性的病因治療應為“立足之本”，這些舉措將給 SE 和RSE 的即刻終止和最終終止帶來希望，給患者的良好預後帶來轉機。
本文摘自於《中華神經科雜誌》2015 年 3 月第 48 卷第 3 期
