帕金森病(Parkinson Disease，PD)是常見的運動障礙性疾病。60歲以上人群發病率達1%~3%。臨床特征為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直。由於目前尚無有效藥物阻斷疾病進展，該病最終能導致較高的致殘率，給社會和家庭帶來沉重負擔。早期診斷對於開展個體化治療、減少並發症、促進患者功能恢複具有重要意義。

目前，PD早期診斷主要依靠典型的臨床表現，以英國PD腦庫診斷標準為準，以運動症狀更受重視，因為它們更直觀，但患者一旦出現運動症狀，就意味著70%以上多巴胺(DA)能神經元的丟失，可能已進入疾病中晚期。因此，運動症狀的診斷並非早期診斷，需要進一步探究疾病早期診斷的生物標誌物，做到真正意義上的早期診斷。

臨床表型標誌物

我們看一個病例。李老伯是一位退休工人，60歲時出現了一個奇怪的症狀。據他老伴說，李老伯每天晚上睡覺時就會出現四肢手舞足蹈的運動，有好幾次從床上跌落，摔得鼻青臉腫，還會在夢中尖叫。李老伯到我院就診，通過睡眠監測被確診為快速眼動睡眠期行為障礙(RBD)，當時被告知這可能是PD發生的“先兆”。在之後5年的隨訪過程中，李老伯逐漸出現了震顫、寫字動作緩慢等PD症狀，目前被確診為PD。

上述病例告訴我們，許多非運動症狀對於PD早期診斷有著重要的價值，非運動症狀可能是PD早期診斷的重要臨床表型標誌物。

研究顯示，可以先於運動症狀出現的PD非運動症狀包括：嗅覺障礙、睡眠障礙、便秘、抑鬱、焦慮等，對這些非運動症狀的研究將有助於PD的早期診斷。其中，以嗅覺障礙、睡眠障礙為代表的非運動症狀可早於PD運動症狀多年出現，是最有價值的早期診斷臨床表型標誌物。通過我們修訂的中國版嗅棒(sniffin sticks)測試，發現66.4%的PD患者存在嗅覺障礙，其對PD診斷的敏感性和特異性分別為86%和81%;通過我們修訂的中國版PD睡眠量表(PDSS)，並利用其與多導睡眠記錄儀(PSG)等進行評估，RBD對早期PD的預測率達到50%。

神經影像標誌物

在臨床表型標誌物研究的基礎上，一些影像學評估方法也能夠為疾病早期診斷提供有價值的線索，最易進行的檢查為頭顱超聲、功能磁共振(fMRI)等。

頭顱超聲

PD患者黑質區高回聲已成為PD生物標誌物之一。我們研究發現，PD患者中腦黑質異常高回聲區的陽性率顯著高於原發性震顫(ET)患者(48.6% 對15.4%)，具有一定的特異性，也可用於PD的鑒別診斷。

功能磁共振

研究顯示，腦運動區局部一致性和基底節區運動環路功能聯係程度與PD患者的運動評分和嚴重程度的分級呈正相關，對監測病情和指導治療有著重要的作用。

基因和體液標誌物

盡管大多數PD呈散發性，但約有20%~30%的PD有遺傳傾向。常見的PD致病基因有α-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突變基因是非常重要的生物標誌物。

研究顯示，PD患者外周血淋巴細胞轉錄因子(Nurr1和PITX3)和鉀通道Kir2家族(Kir2.1~2.4)mRNA的表達較正常對照明顯降低，這不僅能成為早期診斷的生物標誌物，也能夠用於評估病程進展和疾病嚴重程度。此外，我們還發現PD患者唾液中人超氧化物歧化酶1(SOD-1)和DJ-1含量較對照組增高近1倍，且DJ-1在不同病程和臨床表型中含量有明顯差異。這些唾液生物標誌物的檢測能夠為早期診斷、疾病分型和病情進展監測提供一定幫助。

PD早期診斷策略

運用上述生物標誌物，篩選出高危人群，采取定期隨訪、定期監測、及早幹預無疑有著重要的意義(圖)。

早期診斷是實現早治療、早幹預的基礎和前提。我們可以在臨床標誌物的基礎上，對疑似PD或PD高危人群(例如有PD家族史)的患者首先進行嗅棒測試、頭顱超聲、PDSS評估及PSG監測，同時進行上述體液標誌物的檢測，最後進行fMRI等檢查，以提高早期確診率。以往單一檢測手段的早期診斷率約為80%，聯合應用上述生物標誌物彌補了單一檢測手段的不足，提高了診斷和鑒別診斷的正確率，例如，聯合體液和其他神經影像生物標誌物檢測，可使PD早期診斷率達到99%，單純嗅覺或頭顱超聲鑒別PD與ET的特異性為80.8%，而聯合檢測的特異性可達100%。