神經內分泌與代謝是個古老的話題，很早以前人們就在臨床實踐或動物模型中觀察到，下丘腦病變或手術的患者或動物模型會出現肥胖或糖脂代謝紊亂。既往大量文獻報告，下丘腦腫瘤手術的患者容易出現食欲和代謝改變，下丘腦受累程度越嚴重，患者胰島素抵抗和肥胖越嚴重。破壞相應下丘腦功能核團的動物模型也會出現體重和代謝改變，早在50年代人們就發現破壞大鼠下丘腦腹內側核會導致食欲亢進和體重增加。經典的神經內分泌研究手段包括通過腦室顯微灌注模型、選擇性破壞相應的神經功能核團以及切斷迷走或交感神經來觀察其對代謝的影響。

　　近年來隨著研究技術的進步，如應用功能磁共振成像（fMRI）尋找代謝相關的神經核團改變、利用中樞神經係統選擇性基因敲除動物模型來研究代謝的改變等，使神經內分泌與代謝的關係得到了更加清晰、準確的揭示。今年6月召開的第72屆美國糖尿病學會（ADA）年會的專場報告、壁報和摘要展示，更讓我們感受到神經內分泌與代謝的話題如老樹上一顆悄悄萌發的新芽，蘊藏著未來該領域的壯闊前景，現攫其精華與大家分享。

下丘腦炎症與代謝

　　在本屆ADA年會的“炎症和胰島素抵抗”專場，來自美國阿爾伯特愛因斯坦醫學院的蔡東升教授作了“下丘腦炎症與代謝的關係” 的報告，其團隊通過大量研究發現，過度營養或者衰老可以誘導中樞神經係統特別是下丘腦由IKKβ/NFκβ通路介導的代謝性炎症，這些炎症通過內質網應激等機製來激發。

內質網應激與代謝調節

　　研究者發現，過度營養後部分信號分子可通過內質網應激反應激活下丘腦的IKKβ/NFκβ通路，進而幹擾中樞神經係統的瘦素和胰島素信號傳導通路，如果選擇性抑製全腦或局部下丘腦基底核IKKβ或下丘腦神經元（AGRP），可明顯預防小鼠出現肥胖和糖耐量異常。這些分子機製涉及SOCS3通路，而SOCS3一直被認為是瘦素和胰島素信號通路的核心抑製劑。

　　該課題組進一步研究了大腦內質網應激對外周胰島素功能和血壓神經調節的作用機製。藥理動物模型顯示，使用內質網應激誘導劑3天就可以誘導糖耐量異常、全身或肝髒的胰島素抵抗以及血壓升高，同時伴隨交感神經的張力提高，如果抑製交感神經，則可阻止這些改變的發生。在下丘腦應用NFκβ抑製劑可阻止腦部內質網應激所誘導的急性代謝紊亂，說明這一過程的分子機製與NFκβ通路有關。

　　治療性動物實驗進一步揭示，使用內質網應激急性抑製劑牛磺熊脫氧膽酸（TUDCA）可糾正肥胖誘導的代謝和血壓紊亂。

　　急性激活下丘腦基底核的促炎蛋白NFκβ和上遊的IKKβ可使小鼠血壓迅速升高，這種升高血壓的作用不伴有體重的改變，而與控製血流動力學的交感神經有關，抑製交感神經張力可逆轉升高的血壓。同樣，在下丘腦基底核使用NFκβ抑製劑可對抗肥胖相關的高血壓。

中樞神經係統細胞自噬作用與代謝調節

　　通過檢測自噬作用相關蛋白7（Atg7）發現，正常小鼠下丘腦基底核細胞自噬現象活躍，而飲食誘導的肥胖小鼠其下丘腦基底核細胞自噬作用下降。通過在下丘腦基底核局部注射慢病毒介導的抗Atg7-shRNA構建自噬作用下降的小鼠動物模型，此模型小鼠能量攝取增加而消耗減少，在正常飲食下出現體重增加，在高脂飲食下出現肥胖和全身胰島素抵抗。

　　細胞自噬作用下降可誘導下丘腦的炎症，包括激活促炎的IKKβ通路。使用大腦特異性IKKβ敲除小鼠（其細胞自噬作用缺陷），在腦部局部注射IKKβ通路抑製劑後發現，其促進肥胖的作用被逆轉。在長期卡路裏攝取過多的情況下，下丘腦細胞自噬作用下降可誘導下丘腦炎症，損害下丘腦對能量平衡的調節，從而導致肥胖及相關疾病的發生。

其他神經內分泌與代謝研究報告摘要

　　涉及神經內分泌與代謝的研究在其他專場如大腦與肥胖（Brain and Obesity）、肥胖與炎症（Obesity and Inflammation）、參與能量代謝的新成員（New Players in Energy Metabolism）也有報告。

　　•荷蘭研究者（karin教授等）利用人屍體解剖標本進行血清素轉運蛋白的免疫組化染色，發現下丘腦漏鬥核的血清素轉運蛋白表達與體重相關。

　　•德國學者（Heni教授等）利用顱腦fMRI技術發現，肥胖和正常個體在口服葡萄糖後，其磁共振功能圖上均出現左側豆狀核活性增加，但比較同一個體在進食葡萄糖前後的磁共振功能圖發現，隻有正常體重者（BMI=21.1±1.1 kg/m2）在左側舌回和右前扣帶回皮質出現代謝活性的改變，而超重個體(BMI=30.5±1.1 kg/m2)則沒有上述變化。

　　•巴西學者（Weissmann教授等）發現，小鼠下丘腦的IKKε蛋白與肥胖以及肝髒胰島素抵抗密切相關。在高脂飲食誘導的小鼠（DIO）和2型糖尿病小鼠（db/db）的下丘腦中均發現，IKKε較正常小鼠明顯激活，腹腔或腦室內注入能結合少突膠質細胞IKKε的特異性siRNA、腦室灌注IKKε抑製劑均能減少脂肪體積和食物的攝取、增加能量消耗和產熱。

　　•加拿大研究者（Fliipp教授等）發現，除經典的下丘腦介導胰島素對糖穩態的調節外，迷走神經背側核複合體也參與了胰島素對糖穩態的調節，其通過細胞外信號調節激酶（ERK）介導的通路來實現抑製葡萄糖產生和肝髒胰島素抵抗。

　　•美國學者（Cincotta教授等）報告，在高脂飲食誘導的小鼠機體胰島素抵抗的不同反應中，下丘腦腹內側核（VMH）神經通路存在差別。研究者把DIO小鼠分為肥胖敏感組和肥胖不敏感組，在活體小鼠的VMH利用微透析技術取樣，采用高壓液相質譜方法分析神經遞質的差異。結果發現，肥胖敏感小鼠VMH神經遞質甲氧基羥苯基乙二醇（MHPG）、去甲腎上腺素（NE）和5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量明顯增加，而3-甲氧-4-羥基苯乙酸（HVA）水平明顯下降。

　　上述研究結果意義重大，不僅提示過度營養所致下丘腦炎症可能是肥胖和高血壓等代謝綜合征的共同發病機製，而且提供了通過神經機製調節代謝的其他研究證據，為今後探討神經內分泌與代謝關係的基礎及轉化醫學研究開辟了新路徑。由於研究分析手段的不斷進步，人們對神經內分泌與代謝調節的認識得到了長足的深入，神經內分泌對代謝的調節可能成為未來探索代謝紊亂性疾病的重要切入點。