來自愛荷華大學的研究人員在新研究中揭示出了一種肌營養不良症（muscular dystrophies）關鍵酶的功能機製，這一研究發現對於推動開發出肌營養不良症的治療新策略具有重要的意義。相關研究論文發表在1月6日的《科學》（Science）雜誌上。

 

肌肉營養不良症是一類遺傳性疾病，其特征是肌肉組織退行性病變。過去的研究證實及營養不良症與肌肉蛋白α-dystrogylcan的糖基化異常有關。沒有糖基化，α-dystrogylcan就不能行使將肌肉細胞內部骨架蛋白與外部基質相連接的功能。而這些細胞外基質能夠為保護肌膜不被收縮損傷提供重要的結構支持。

 

劇烈的肌肉活動，尤其是當伴有拉伸的動作例如跑步下坡或下樓梯時，都會對肌肉細胞增加一定的壓力。對於正常細胞而言，肌肉蛋白α-dystrogylcan和周圍基質直接的連接能夠避免這種壓力造成的傷害。而患有肌營養不良的病人則缺乏這種連接從而使得肌肉容易受傷。

 

領導新研究的是愛荷華大學醫學院分子生理學與生物物理學係主任及教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Kevin Campbell博士。Campbell及同事曾在過去的研究中證實一種稱為LARGE的酶是α-dystrogylcan糖基化過程的重要酶，並在小鼠實驗中證實LARGE功能缺陷的小鼠會患上一種類型的肌營養不良症。

 

此次，Campbell研究小組在此前研究發現的基礎上進一步解析了LARGE對α-dystrogylcan的作用機製。研究人員證實LARGE酶將一條重要的糖鏈添加到了α-dystrogylcan蛋白上。這條糖鏈可充當“膠水”將dystroglycan粘附到伴侶蛋白——肌肉中的laminin蛋白和大腦中的neurexin蛋白上，增強了肌肉和大腦等組織細胞的抗損傷能力。缺失這條糖鏈會導致dystroglycan無法正常發揮功能，從而引起及營養不良症及腦畸形等疾病發生。利用核磁共振分析（NMR），研究人員進一步確定了LARGE生成的糖鏈的精確結構。

 

Campbell博士說：“LARGE是一種參與維持肌肉細胞活力的關鍵酶，我們的研究證實 LARGE將增加一個獨特的糖鏈添加到了dystroglycan上，從而增強了肌肉細胞保護細胞膜免受損傷的能力。通過解析該酶的功能，我們最終鑒別出了這條關鍵的糖鏈。”

 

為了更深入地了解LARGE酶的功能，當前研究人員已經開發出了一種檢測LARGE酶活性的方法。研究人員表示通過檢測LARGE活性，可幫助診斷出受累於LARGE相關肌營養不良症的患者。此外，這種方法還可用於大規模高通量篩選靶向增強或抑製LARGE的化合物，推動改善肌營養不良症的治療。