病曆摘要
患兒,女,1歲8個月,因嘔吐3天,咳嗽氣促2天,嗜睡、發熱1天入院。患兒於入院前3天無明顯誘因出現非噴射性嘔吐,次日開始陣咳伴氣促,1日後出現嗜睡並發熱,體溫達38.8℃,並漸轉為昏睡,即入院。患兒病後無抽搐、腹瀉。否認病前不潔飲食、毒物藥物接觸史及頭顱外傷史。
個人史 第二胎,足月順產,生後無窒息,出生體重3200g,新生兒期體健,母乳喂養,4月齡起添加輔食,智力體力發育同正常同齡兒。生後11個月時曾患“肺炎”,在當地住院治療7天好轉出院。
家族史 父母非近親結婚,均體健。母G2P1,第一胎自然流產,第二胎為本患兒,孕1月餘曾先兆流產,經“保胎”治療好轉。餘家族史無特殊。
入院查體 T 36.1℃,P 130次/min,R 40次/min,BP 12/8 kPa(1 mmHg=0.133 kPa)。發育營養中等,淺昏迷狀,呼吸稍深長急促。皮膚彈性稍差,卡疤(+)。頭圍44.5 cm,前囟已閉,眼窩稍凹陷,雙瞳孔對光反射遲鈍,雙鼻唇溝對稱,唇稍幹,咽反射弱,頸抵抗(±)。雙肺呼吸音粗,無羅音,心音有力,肝肋下劍下均2.5 cm,質中邊銳,脾未及。四肢肌張力偏低,雙側膝腱反射減弱,餘腱反射正常引出,雙巴氏征(±),克氏征、布氏征(-)。
實驗室檢查 血常規 WBC 4.3×109/L,N 0.78,L 0.20,M 0.02,Hb 122 g/L,PLT 170×109/L。尿常規 pH 6.2,比重1.025,葡萄糖(-),酮體(+++),蛋白(-),鏡檢(-)。血氣分析:pH 7.299,PaCO2 10.8 mmHg,PaO2 187.1 mmHg,HCO3-std 11.6 mmol/L,BE(B) -17.8 mmol/L。血生化:Na 129.9 mmol/L,CO2CP 5.6 mmol/L,陰離子間隙(AG)24 mmol/L,尿素氮(BUN) 8.4 mmol/L,肌酐(Cr) 80 μmol/L,GS 7.22 mmol/L,ALT 13.4 IU/L,AST 25.5 IU/L,乳酸1.9 mmol/L,餘血電解質、骨代謝、心肌酶、血脂均正常。血氨190 μmol/L(參考值:<54 μmol/L)。血沉、C反應蛋白均正常。血培養無菌生長。腦脊液細胞數2個/μl,糖5.0 mmol/L,氯化物649 mg/dl,蛋白53.2 mg/dl。病毒抗體及菌體抗原均(-),普通培養(-)。
頭顱CT平掃未見異常。腦電圖異常,背景活動見全區低中幅及少量高幅慢波,頂區似有少許睡眠紡錘波,刺激後全區可見普遍0.5 c/s、部分1.0～1.5 c/s δ活動,波幅範圍150～260 μv。PPD 1 u(-)。X線胸片:兩肺紋理多,無具體片影,心膈(-)。腹B超:肝大肋下2 cm,實質回聲均勻;雙腎偏大,形態正常,回聲增強(同肝)。雙腎上腺未見異常。血尿毒物檢測(-)。
診斷為甲基丙二酸血症(MMA)。
治療經過
入院後予患兒補液、糾正脫水酸中毒、抗感染、限蛋白飲食等治療,但患兒很快進入昏迷狀態,脫水酸中毒頑固難以糾正,pH最低達6.9,ALT進行性升高至189 IU/L,AST升至612 IU/L,最終出現休克,多髒器功能衰竭,雖經多方搶救並行氣管插管,仍於入院第4天死亡。因家長不同意屍檢,僅行肝穿檢查。光鏡病理結果顯示部分肝細胞胞漿微囊泡狀變性,部分核空染,彙管區少量淋巴細胞浸潤,蘇丹Ⅲ染色可見脂肪顆粒;電鏡示肝細胞中充滿大量高度腫脹的線粒體,脊斷裂,基質密度下降,線粒體內未見特殊顆粒,腫大線粒體間有少量大脂滴分布,其他細胞器減少,未見高密度線粒體存在。
病例討論
鄭伯花醫師 本病例特點:(1)1歲8個月女孩兒,急性起病,病程3天。(2)以頻繁嘔吐、咳嗽氣促、進行性加重的意識障礙、發熱為主要表現。(3)生長發育史正常,生後11個月曾患“肺炎”。(4)母曾有不明原因自然流產史,孕本患兒早期曾有先兆流產保胎史,餘家族史(-)。(5)查體呈淺昏迷狀,輕～中度脫水貌,深大呼吸,肝稍大,四肢肌張力偏低,雙膝腱反射減弱,腦膜刺激征及雙巴氏征(±)。(6)輔助檢查:①水電解質酸堿平衡紊亂,脫水、代謝性酸中毒(AG升高)、低鈉;②高氨血症,酮尿;③腦脊液蛋白稍高,頭顱CT未見異常,腦電圖示全區非特異性慢波;④腹B超示肝大,雙腎偏大,回聲偏強。
考慮診斷如下:(1)中樞神經係統(CNS)感染:本患兒急性起病,表現頻繁嘔吐、意識障礙、發熱,頸抵抗及雙巴氏征(±),腦脊液蛋白偏高,應考慮。因血白細胞總數不高,CRP正常,腦脊液細胞數正常、糖不低、菌體抗原及普通培養均(-),結合臨床考慮病毒性腦炎可能性大。(2)中毒性腦病:患兒無重症肺炎、細菌性痢疾、敗血症等CNS以外嚴重感染,無毒物接觸史,不支持。(3)瑞氏綜合征:又稱腦病合並內髒脂肪變性,本患兒表現頻繁嘔吐、意識障礙,肝大,ALT及AST進行性升高,血氨升高,腦電圖全區非特異性慢波,應考慮,肝穿病理結果亦支持本診斷。
金洪醫師 本患兒臨床上以頑固的失代償性代謝性酸中毒(簡稱“代酸”)為突出特點。代酸可分為正常AG代酸和高AG代酸兩大類。本患兒多次測AG波動在22～37 mmol/L,明顯升高,故屬後者。其原因主要有:①產酸過多:如糖尿病酮症、缺氧時乳酸酸中毒,有機酸血症等;②排酸障礙:急慢性腎功能衰竭;③攝入酸過多:如水楊酸中毒。本患兒存在嚴重代酸,尿酮體3+,應考慮糖尿病酮症酸中毒的可能性,但住院期間多次測血糖均無明顯升高,不支持該診斷;患兒查體及血氣分析均無明顯缺氧征象,血乳酸正常,不支持缺氧引起乳酸酸中毒的診斷;患兒血BUN稍高,腹B超示雙腎偏大,回聲增強,應考慮急慢性腎功能衰竭引起排酸障礙的可能,但本患兒無慢性腎髒病史,無高血壓水腫表現,尿比重不低,尿蛋白及鏡檢均(-),血Cr正常,經補液治療後,血BUN很快降至正常,考慮入院時BUN升高與脫水所致的腎前性因素有關,並無急慢性腎功能衰竭的確切診斷依據;因患兒無相關病史,可除外水楊酸中毒。故通過排除法,應考慮到有機酸血症的可能性。
另外,本患兒有明確的高氨血症合並嚴重代酸,此時更應高度懷疑有機酸血症的可能,需盡快作尿有機酸分析以爭取早期診斷。
肖靜醫師 患兒死亡後6天,氣相色譜-質譜法(GC/MS)尿遺傳代謝病篩查(日本金澤大學生命科學研究所)回報:尿中甲基丙二酸［6.925 nmol/(mg.Cr)］、甲基枸櫞酸［2.291 nmol/(mg.Cr)］、3-羥基丙酸［2.952 nmol/(mg.Cr)］濃度異常增高,結合臨床診斷為甲基丙二酸血症(MMA)。
MMA是先天性有機酸代謝異常中最常見的疾患,為常染色體隱性遺傳,根據酶或輔酶缺陷的不同分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及其輔酶VitB12代謝障礙兩大類,現已發現8個亞型,兩類缺陷均導致甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代謝障礙,從而使甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積,造成機體多係統受損,尤以神經係統損害最突出。MMA常由進食蛋白質、感染、腹瀉等誘發,臨床表現主要有嗜睡、生長發育遲緩、發作性嘔吐、脫水、呼吸困難和肌張力低下,少數有肝大、昏迷、腱反射減弱或消失等。尿甲基丙二酸濃度明顯升高,常見代謝性酸中毒、酮尿、高氨血症、高甘氨酸血症,約半數病人有白細胞減少、血小板減少和貧血。本患兒主要表現嘔吐、昏迷、脫水、代謝性酸中毒、酮尿及高氨血症,基本符合該病特點,結合尿遺傳代謝病篩查結果,MMA診斷比較明確。
王旭醫師 MMA引起的神經係統損害常累及蒼白球,在頭顱CT上表現為基底節區低密度,在頭顱MRI上表現蒼白球長T1長T2信號,還可表現彌漫性腦白質病變。本患兒意識障礙嚴重,但頭顱CT卻無異常,考慮可能與其病程相對較短或CT敏感性不高有關。
方方醫師 需要注意的是,MMA除常累及中樞神經係統外,尚可累及周圍神經係統。本患兒四肢肌張力偏低,雙膝腱反射減弱,可能存在下運動神經元損害,唯因患兒病情嚴重,未能行肌電圖檢查。今後對臨床上有肌張力減低、腱反射減弱或消失的病人,若病情許可,均應將肌電圖作為常規檢查,必要時進行神經活檢有助深入了解本病。
MMA按治療效果可分為VitB12有效型和VitB12無效型兩種。急性期治療主要以補液、糾正脫水酸中毒為主,必要時進行腹膜或血液透析,同時應保證供給高熱量以減少機體蛋白分解,並減少異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸等支鏈氨基酸的攝入。VitB12無效型以低蛋白高熱量飲食為主,VitB12有效型則以長期堅持VitB12治療為主,輔以低蛋白高熱量飲食及左旋肉堿治療。本患兒在確診前死亡是遺憾之處。
鄒麗萍醫師 本患兒臨床表現及肝穿病理結果均符合瑞氏綜合征診斷,需要指出的是,瑞氏綜合征並不是病因診斷,它與感染、藥物、毒素等多種因素有關,隨著醫學技術的發展,將有更多的瑞氏綜合征得出遺傳代謝病的診斷。而本例瑞氏綜合征的病因診斷正是MMA。
特別需要注意的是,常染色體隱性遺傳的原發性MMA患者的VitB12血濃度是正常的,而某些疾病如營養性巨幼貧血(VitB12攝入不足)、內因子分泌障礙及小腸吸收障礙(VitB12吸收不良)等可引起繼發性MMA。因此,VitB12血濃度測定在鑒別診斷中極其重要。由於本患兒在確診前死亡,我們未檢測其VitB12血濃度,在一定程度上影響了本病的鑒別診斷。
鑒於某些重症患兒在急性期死於嚴重代謝性酸中毒的發生率很高,對高度疑似MMA的患兒在尿有機酸分析結果回報前,可在留取血標本(以檢測VitB12濃度)後給予大劑量VitB12試驗性治療以降低本病死亡率。
