【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文探討了精神分裂症的多基因特性和性別在遺傳結構中的平等作用。研究揭示了常見變異等位基因的累積效應，以及罕見變異對疾病風險的重要影響，為精準醫療和跨診斷研究提供了新的視角和重要線索。

精神分裂症作為一種高度遺傳性的精神疾病，其遺傳學研究在過去15年間取得了顯著進展。然而，這一領域仍充滿挑戰，包括遺傳異質性、複雜的多基因模型以及對生物學機製理解的不足。盡管已有研究揭示了與精神分裂症相關的多個基因和位點，但這些發現僅能解釋約40%的遺傳性，且大多數可解釋的遺傳性歸因於常見的小效應等位基因。此外，當前診斷標準在生物學區分上的局限性以及遺傳學研究傾向，均限製了研究的普適性和深度。

2023年9月，Molecular Psychiatry雜誌發表了一篇題為“Genomic findings in schizophrenia and their implications”的綜述，深入探討了精神分裂症的基因組發現及其對臨床和研究的深遠影響，對推動精準精神病學的發展具有重要意義。

研究方法

本綜述主要基於對過去15年間精神分裂症遺傳學研究的綜合分析。通過係統性回顧和Meta分析，整合了大量來自全基因組關聯研究(GWAS)、罕見拷貝數變異(Copy Number Variations, CNVs)研究、以及罕見編碼變異(Rare Coding Variants, RCVs)研究的數據，涉及了不同人群、不同遺傳變異類型，及精神分裂症與其他精神疾病之間的遺傳重疊。同時，還包括對已發表的科學文獻進行深入的文獻回顧，評估現有研究的質量和結論的一致性，並識別研究中的空白和潛在的偏差。此外，研究者們還利用生物信息學工具和統計方法來分析和解釋遺傳數據，以揭示與精神分裂症相關的具體基因和生物學途徑。

研究結果

多基因特性的確認與量化

通過對大量GWAS數據的分析，確認了精神分裂症的遺傳結構具有高度的多基因特性。研究發現，常見的變異等位基因雖然單個效應較小(OR=1.06，Range1.04~1.23)，但累積效應顯著。具體來說，這些常見變異累計解釋了精神分裂症約10%的遺傳性。此外，這些變異與低生育力相關的特征存在關聯(見圖1)。

性別在遺傳結構中的作用

研究結果表明，精神分裂症的常見變異遺傳結構在男性和女性之間沒有差異，意味著這類等位基因不太可能解釋報告中的性別在流行病學和疾病進程上的差異。這一點對於性別特異性治療策略的開發具有指導意義。

罕見變異的影響

在深入研究罕見的CNVs和RCVs後，發現某些特定的CNVs，例如22q11.2區域的缺失，顯示出與精神分裂症風險的強烈相關性(如圖1)。這些與疾病相關的CNVs在患者中的發生率介於0.015%~0.64%之間，盡管這一比例看似不高，但它們對攜帶這些變異的個體所帶來的風險卻是極高的(OR1.8~81.2)。

精神分裂症與其他精神疾病的遺傳關聯

精神分裂症與其他精神疾病，特別是雙相情感障礙和兒童神經發育障礙，在遺傳層麵上有顯著的重疊(見圖2)。例如，與雙相情感障礙的遺傳相關性約為0.7，這一發現挑戰了傳統的疾病分類界限。因此，研究者們強調了跨診斷研究的重要性。這種研究方法有助於揭示不同疾病間的共同生物學機製，為開發更為精準的治療策略提供了可能。

總結討論

綜述指出遺傳數據支持將精神分裂症視為神經發育障礙的一部分，這一觀點擴展了對精神分裂症作為神經發育障礙的理解。盡管如此，精神分裂症的遺傳學研究仍麵臨諸多挑戰，包括如何將遺傳發現轉化為對疾病機製的深入理解，及如何利用這些研究成果開發更有效的治療方法。此外，需要更多的跨診斷和跨人群的研究，克服當前研究的局限性。最終，綜述呼籲精神病學界采取更加綜合和多元化的研究方法，以實現對精神分裂症更全麵的理解，並為患者帶來更好的治療效果。

參考文獻

OWEN MJ, LEGGE SE, REES E, et al. Genomic findings in schizophrenia and their implications[J]. Mol Psychiatry. 2023 Sep;28(9):3638-3647. doi: 10.1038/s41380-023-02293-8

編輯：耳東

二審：薄荷

三審：清揚

排版：半夏