選擇性血腦屏障 (BBB) 和神經血管耦合的存在是中樞神經係統脈管係統兩個獨特的特征，也因此使神經元、膠質細胞和血管之間密切連接，從而導致神經退行性疾病和腦血管疾病之間的病理生理學重疊。

        選擇性血腦屏障 (BBB) 和神經血管耦合的存在是中樞神經係統脈管係統兩個獨特的特征，也因此使神經元、膠質細胞和血管之間密切連接，從而導致神經退行性疾病和腦血管疾病之間的病理生理學重疊。阿爾茨海默病 (AD) 是最普遍的神經退行性疾病，其發病機製仍有待揭示，但主要是根據澱粉樣蛋白級聯假說進行探索。作為神經變性的觸發因素，血管功能障礙是 AD 病理難題的早期組成部分。研究已證明幾種分子和遺傳變化可介導AD中的血管功能障礙和血腦屏障破壞。在這篇綜述中，作者探討BB在AD發病機製中的作用，並詳細說明它如何在未來的治療研究中成為目標。

        阿爾茨海默氏病的發病機製有兩種：澱粉樣蛋白級聯假說和血管假說。第一個假設指出 Aβ 沉積是 AD發病機製的初始步驟。血管假說指出，血管損傷是導致神經元損傷和Aβ積聚的初始損傷。

        BBB 負責清除大腦中80-85%的AD相關形式的Aβ，越來越多的證據表明BBB功能障礙是包括AD在內的神經變性的早期生物標誌物。此外，一些分子變化與AD中的血管功能障礙和 BBB 破壞有關。載脂蛋白E (APOE) 是在神經血管功能障礙中起關鍵作用的基因之一，也是AD最強的遺傳危險因素。APOEε4純合子的AD小鼠具有更薄的毛細血管基底膜 ，並且血漿蛋白滲漏到皮層中。研究已經發現APOEε4導致 BBB 分解、腦血流減少、神經元丟失和行為缺陷，但與Aβ無關。

        由於大腦中存在BBB，中樞神經係統以前被認為是免疫學避難所，可以獨立地保護大腦免受疾病侵害。然而，這種觀念已被摒棄，如今免疫係統被認為是AD病理學的重要參與者， 而小膠質細胞是中樞神經係統的主要免疫細胞，它們參與其主動監視，並在腦損傷或病原體入侵時被激活。在AD大腦中，小膠質細胞在Aβ沉積物周圍被激活，誘導先天免疫反應，釋放促炎細胞因子和可能作用於外周免疫細胞的趨化因子。這些細胞如何相互作用並促成 AD 病理學仍然難以捉摸。

        血管係統中的Aβ沉積還會導致促炎細胞因子的釋放和氧化應激，從而導致AD中的血管功能障礙。Aβ及其脂質載體 ApoE具有血管病變性、促炎性、損害 Aβ 被小膠質細胞和星形膠質細胞降解、阻礙有效清除並誘導內皮細胞退化的有害作用。

        血腦屏障作為阿爾滋海默病的靶點

        如前所述，Aβ轉運蛋白似乎在AD中失調，並且研究證明轉運蛋白是Aβ積累的關鍵參與者。在這種情況下，這些轉運蛋白已被視為 AD 的潛在治療靶點。AD的發病機製也與 GLUT1的表達降低有關，而GLUT1 是BBB中的主要葡萄糖轉運蛋白。利拉魯肽是一種 GLP1 類似物，可延緩AD小鼠模型的記憶力下降。最近，GLP1 受體激動劑被證明可以防止AD 患者BBB葡萄糖轉運下降，盡管對具體機製知之甚少，但人們認為它們可以通過恢複 BBB 處的 GLUT1 水平來發揮作用。

        盡管 BBB 具有屏障功能，但仍有多種運輸途徑允許化合物通過BBB進行選擇性交換。利用這些內在機製可以將所需的治療化合物輸送到大腦中。盡管如此，治療化合物的主要問題是在到達靶點之前它們會損失生物利用度、溶解度、穩定性或功效。為避免這種情況，改進AD治療的最突出策略是使用納米材料，能夠增強治療化合物通過BBB的滲透性，從而在不失去其特性的情況下達到腦內對應的靶點。

        未來展望

        越來越多的證據表明BBB失調與AD之間存在密切聯係。即便如此，BBB 功能障礙在 AD 的整體致病級聯中的確切作用尚未確定。因此，未來基礎和轉化研究的一個主要目標是提高對AD的病理生理學途徑以及 BBB 功能障礙所起作用的理解。希望更深入地了解 BBB 在早期AD中是如何受到影響的，有利於發現新的有效靶點，以預防或修複神經血管功能障礙，從而減緩或阻止AD進展。

        關於臨床研究，應努力以BBB為靶點：(1)增加 CNS 治療物質的遞送，克服其性質的選擇性和外周途徑給藥的藥物的低生物利用度;(2) 避免BBB藥物引起的功能障礙，特別是與免疫治療相關的不良反應;(3) 修複和增強 LRP-1 和RAGE等已知轉運蛋白的BBB清除機製，減少Aβ和毒性負擔。