額顳葉癡呆(FTD)是一組致命的、使人衰弱的大腦疾病，占所有癡呆症的5%-6%。值得注意的是，FTD是可遺傳的，約50%的病例有家族史，且不少為非老年患者，約占65歲以下病例的20%。
更重要的是，目前還沒有有效治愈FTD的方法，早發現、早幹預是治療或延緩這類疾病的最好方法。由此看來，要想讓治療幹預發揮最大作用，識別FTD相關的神經細胞死亡之前的分子變化和疾病生物標誌物是非常必要的。
2021年7月26日，美國西奈山伊坎醫學院的研究人員在 Cell 期刊發表題為：ELAVL4, splicing, and glutamatergic dysfunction precede neuron loss in MAPT mutation cerebral organoids 的研究論文。
該研究構建了可以在培養皿中培養的大腦類器官，重現了被廣泛研究的額顳葉癡呆的大部分損傷，以此揭示了突變的tau蛋白是如何觸發一類在額顳葉癡呆中脆弱的神經元死亡的。此外，研究人員還表示，一種最初設計用於治療克羅恩病的實驗性藥物apilimod可以阻止這些神經元的死亡，從而預示了一種治療額顳葉癡呆的新方法。
額顳葉癡呆對於患者和他們的親人來說是一種毀滅性的疾病，這種病症會影響大腦的前部和側(顳)區域，導致行為改變，說話和思考困難。然而，了解癡呆症的發病原因是很困難的，因為大多數大腦損傷在症狀出現之前就已經發生了。
因此，科學家們想要找到額顳葉癡呆的發病原因，就像偵探試圖解開凶手在犯罪現場的犯罪過程一樣。這項研究通過對tau蛋白V337M突變患者的大腦病理進行建模，還原了額顳葉癡呆的“犯罪過程”。
在這項研究中，西奈山伊坎醫學院、紐約倫斯勒神經幹細胞研究所、聖路易斯華盛頓大學、麻省總醫院和南加州大學的科學家們通力合作，從誘導多能幹細胞(iPSCs)中創造了數千個大腦類器官，其中包括iPSC衍生的表達tau-V337M的大腦類器官。
誘導多能幹細胞(iPSCs)，是通過基因和化學方法將人的成熟細胞重新編程為新生幹細胞，這些新生幹細胞有潛力成為身體中的任何細胞，甚至形成人體組織的微型和簡化版本——類器官，以便與科學家們進行深入研究。
本研究的通訊作者 Sally Temple 博士說道：“誘導多能幹細胞是一種強大的研究工具，它允許研究人員在培養皿中個性化研究每位患者的疾病。我們將iPSC-類器官技術與高通量、單細胞基因活性分析相結合，從而更好地了解在疾病發展的早期階段，甚至在症狀出現之前，患者的大腦中可能發生了什麼。”
通過誘導多能幹細胞(iPSC)構建大腦類器官
研究人員檢查了來自3名患者的iPSC-類器官的生長和發育，這些大腦類器官都在tau蛋白中攜帶V337M突變。然後，研究人員將其與在對照組類器官中觀察到的結果進行了比較——對照組同樣來自於患者的幹細胞，但其中的致病突變經過了基因糾正。
在培養6個月後，研究人員在tau-V337M類器官中發現了神經退化的跡象，這一現象也在FTD患者中可見。更值得注意的是，患者來源的類器官比對照組類器官的興奮性神經元更少，這表明tau突變足以導致這一特定類別的神經元細胞死亡水平更高。
事實上，興奮性神經元通常會對神經化學物質穀氨酸產生反應，並在額顳葉癡呆中因異常高水平死亡。此外，病人來源的類器官也有較高水平的tau蛋白的有害變體和較高水平的炎症。
在培養6個月後，tau-V337M類器官出現了神經退化的跡象
文章的第一作者 Kathryn Bowles 博士說：“興奮性神經元細胞死亡、tau蛋白沉積和炎症是各種形式的額顳葉癡呆損傷的典型特征。因此，我們接下來想知道的是，在這些疾病特征出現之前發生的細胞和分子過程是什麼。”
基於此，研究人員回溯調查了培養兩個月和培養四個月的患者來源類器官。他們發現，在2個月時，突變的類器官顯示微管相關蛋白(MAPT)、穀氨酸信號通路和調節器的表達上調，以及應激顆粒增加。在4個月時，突變體的類器官積累了剪接變化、自噬功能的破壞以及tau和P-tau-S396的形成。
tau-V337M類器官表現為神經元丟失、自噬功能破壞和tau積累
不僅如此，該研究還發現，在最初的幾個月裏，突變體類器官中的興奮性神經元比對照組成熟得更快。此外，其他實驗表明，這些變化可能是突變的tau蛋白、興奮性神經元基因和RNA結合蛋白ELAVL4之間複雜相互作用的副產物。
因此，這些研究結果表明，V337M突變型tau蛋白在大腦中引發了一個惡性循環，使興奮性神經元處於巨大的壓力之下而加速死亡。此外，它還加快了成熟所需要的新蛋白質的生產，但阻礙了舊的蛋白的降解過程。
進一步的實驗也支持了這一觀點：與對照組相比，突變類器官中的興奮性神經元在穀氨酸中毒水平條件下存活的可能性更小。
Tau-V337M類器官表現出早期神經元成熟和突觸信號通路上調
更重要的是，研究人員還發現，一種最初設計用於治療克羅恩病的實驗性藥物——apilimod，可以防止這種情況發生。換而言之，當研究人員用apilimod處理樣本時，突變體和對照組的類器官在穀氨酸誘導的細胞死亡水平上沒有差異。
實驗性藥物apilimod可以用於治療額顳葉癡呆
對此，本研究的通訊作者 Alison Goate 主任表示：“在大腦類器官等工具的幫助下，我們可以建模並了解癡呆症的成因，並由此確定了幾個非常早期的轉錄組和蛋白質組變化，這些變化導致tau病理和神經元死亡的形成。我們的目標是幫助研究人員開發新的治療額顳葉癡呆的方法，防止患者及其家人遭受痛苦!”
