帕金森病(PD)是世界上第二大神經退行性疾病，在臨床上被定義為進行性運動障礙，例如震顫、僵硬和運動遲緩，有時還伴有非運動症狀，例如認知障礙等。PD的病理特征是多巴胺能神經元的喪失和黑質(SN)中路易小體的存在，但其致病因素複雜，病理學進展緩慢。

越來越多的證據表明先天性和適應性免疫係統都與神經元死亡和PD發病機製有關。然而，外周免疫係統和中樞神經係統之間的關聯仍有待闡明。來自華南理工大學的研究團隊使用CIBERSORT分析合並黑質(SN)表達數據和血液表達數據，獲得了22種免疫細胞組分，探索其分子功能，從而確定PD的潛在關鍵免疫細胞類型和基因。

研究結果

01. PD血液中的四種免疫細胞組分

與正常組(HC)相比有顯著差異

與HC受試者血液樣本中的免疫細胞比例相比，PD組的初始CD4T細胞和γδT細胞均顯著減少。相比之下，靜息NK細胞和中性粒細胞均顯著增加(圖1A)，在PD和HC的血液中，女性初始CD4T細胞分數顯著高於男性，表明初始CD4T細胞因性別而異。

血液表達譜上KEGG基因組的GSEA分析也顯示NK細胞介導的細胞毒性途徑在PD中富集，這意味著NK細胞可能參與清除血液中的α-syn。為了進一步研究免疫細胞組分與基因表達之間的關係，使用GEO2R篩選了血液中的11個DEG(差異基因)。結果表明前列腺素D2合酶( PTGDS )的mRNA水平與靜息NK 細胞的比例呈正相關(圖 1C)，基質金屬肽酶 9( MMP9 )的mRNA水平與中性粒細胞和巨噬細胞相關。

02. 黑質中Tregs分數在PD和HC組之間存在顯著差異

與HC相比，黑質中僅Treg部分在PD中顯著不同(圖2A)。PD組中，CD8+的T細胞更加分散。作者共鑒定了1,297個DEG基因，包括702 個下調基因和595 個上調基因，如圖2B所示，其中24個基因在PD中與HC中有2倍的差異表達。

相關性分析表明，溶質載體家族18 成員A2(SLC18A2)與活化的樹突狀細胞(DC)呈負相關，stathmin2 ( STMN2 )以及突觸小泡糖蛋白2C ( SV2C)分別與γδT細胞呈負相關。

03. p53誘導的死亡域蛋白1作為PD模塊中的中心基因

神經元相關的綠色模塊針對生物過程進行了豐富，主要包括細胞氨基酸代謝過程的調節、內體組織、磷脂酰肌醇單磷酸酶活性、自噬和線粒體的凋亡變化，神經元相關青色模塊的主要生物學功能涉及突觸中囊泡介導的轉運、ATPase偶聯的陽離子跨膜轉運蛋白活性、多巴胺受體信號通路以及神經元再生等。

討論

作者對黑質和血液中的免疫細胞組分進行了表征，並通過使用CIBERSORT在兩個組別中獲取22個淋巴細胞組分來研究它們之間的聯係。在這項研究中發現，在PD患者和健康對照組之間，初始CD4 T 細胞、γδT 細胞、自然殺傷 (NK)細胞、血液中的中性粒細胞和調節性T細胞(Treg) 的比例顯著不同。PIDD1是PD相關模塊的中樞基因。PD和HC組之間神經元特異性基因集的富集評分有顯著差異，神經元相關模塊中的基因在有關線粒體和突觸的生物過程中富集。

這些結果表明，初始CD4 T 細胞、γδT 細胞、靜息 NK細胞和中性粒細胞的部分可用作血液中的組合診斷標誌物，而SN 中的Tregs 可能是PD 的潛在治療設計目標。雖然暫時還沒有發現外周免疫和CNS 免疫之間存在必然的關係，但該項研究為其提供了必要的證據，以期繼續在動物模型以及體外細胞實驗中進行驗證。