人可以長命百歲，但人體細胞卻很難做到，人體大部分細胞需要不斷更新，它們大約每6-7年會更新一遍。然而，神經細胞是個例外，它們難以再生或複製，隻能日複一日，年複一年，不知疲倦地工作，並根據環境變化不斷重塑自己，維持大腦的正常功能。

        這也引發了一個問題——神經元如何在數十年的漫長歲月中持續執行高強度工作並同時保持健康的?其“勞模秘訣”究竟是什麼?

        近日，哈佛大學醫學院的研究人員在 Nature 期刊發表了題為：A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair 的研究論文【1】。

        研究團隊發現了一種隻存在於神經元中的全新的DNA修複機製，一種名為NPAS4-NuA4的蛋白質複合物啟動了一條修複由神經元活動誘導的DNA斷裂的途徑，這一發現有助於解釋為什麼神經元可以超長工作而不受DNA突變的影響，幫助科學家了解大腦神經元在衰老或神經退行性疾病中消亡的精確過程。

        神經元活動對於突觸重構和記憶形成等一係列大腦功能至關重要。然而，這些細胞活動也會威脅神經元的基因組穩定性，例如代謝活性氧(ROS)增加導致DNA損傷，轉錄活性上調引起更多的DNA斷裂。

        盡管在各種細胞類型中都觀察到類似的現象，但DNA突變在神經元中尤為棘手，因為神經元作為長壽細胞，不能使用依賴複製的DNA修複途徑，並且具有有限的再生機製來替換受損細胞。

        這造就一個十分矛盾的現象——神經元活動對神經元的性能和生存至關重要，但又對DNA具有固有的破壞性。對此，研究團隊推測神經元很可能具有一種特殊甚至是專屬的基因組保護機製，使它們能夠在細胞活動增強期間承受長達數十年的DNA損傷刺激。

        在這項最新研究中，研究團隊將注意力轉向一種名為NPAS4的轉錄因子。NPAS4在神經元中高度特異性表達，響應由感官體驗變化驅動的神經元活動增強，調節活動依賴基因的表達，以控製興奮性神經元對外界刺激的反應抑製。這也提出了一種新的疑問——為什麼神經元有這種其他細胞類型中不存在的額外轉錄因子?

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        神經元活動促使在染色質上組裝NPAS4-NuA4複合物

        研究團隊在小鼠身上進行了一係列以NPAS4為研究核心的生化和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4是由21種不同蛋白質組成的複合物的一部分，稱為NPAS4-NuA4。緊接著，他們確定了該複合物與大量的神經元DNA損傷位點結合，並繪製了這些DNA損傷位點的圖譜。

        通過描述大腦中神經元活動誘導的DNA雙鏈斷裂的景觀，研究團隊證明NPAS4-NuA4與周期性受損的轉錄調控元件結合，並招募額外的DNA修複機製來刺激它們的修複。簡而言之，NPAS4-NuA4複合物結合基因調控元件，防止年齡依賴性的體細胞突變積累。

        NPAS4-NuA4調節活性依賴的轉錄和體細胞抑製的招募

        與此相印證，當NPAS4-NuA4複合物的組分被失活時，更少的修複因子被招募，神經元也發生了更多的DNA斷裂。此外，存在NPAS4-NuA4複合物的DNA損傷位點比沒有複合物的位點積累突變的速度更慢，神經元中缺乏該複合物的小鼠的壽命顯著縮短。

        這些結果表明，受損的NPAS4-NuA4複合物會導致一係列細胞缺陷，包括神經元活動依賴的轉錄反應失調、對神經元抑製的失控和基因組不穩定，最終導致實驗小鼠壽命的縮短。

        NPAS4-NuA4複合物的失活會損害基因組的穩定性，並縮短小鼠壽命

        論文通訊作者 Michael Greenberg 教授表示，計劃下一步在人類神經元中確定這種機製的存在。事實上，鑒於人類大腦的神經活動更為活躍，這種機製在人腦中可能更為普遍。有趣的是，此前已有研究證明，NuA4複合物的幾種組分的突變會導致神經發育和自閉症。

        總而言之，這項研究發現了一種全新的DNA修複途徑，這種修複機製由NPAS4-NuA4複合物介導，並且隻發生在神經元中。這一發現將有助於我們深入了解神經發育障礙、神經退行性疾病和自閉症等神經疾病的發病原因，並以此開發潛在的治療方法。