近幾十年來，肥胖迅速增加，影響了20多億人，使得它成為全世界健康狀況不佳的最大因素之一。盡管幾十年來對飲食和運動治療進行了研究，但許多人仍然在為減肥而掙紮。在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院和範德堡大學的研究人員如今認為他們知道肥胖產生的原因，並說我們必須將重點從肥胖治療轉移到預防上。相關研究結果發表在2022年9月30日的Science Advances期刊上，論文標題為“Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index”。

        這些作者報告說，生命早期大腦發育的分子機製可能是肥胖風險的主要決定因素。以前對人類的大型研究提示著與肥胖關係最密切的基因在發育中的大腦中表達。這項在小鼠身上開展的新研究著重關注表觀遺傳學發育。表觀遺傳學是一個分子標記係統，它決定了哪些基因在或不在不同的細胞類型中使用。

        論文通訊作者、貝勒醫學院兒科營養學教授Robert Waterland博士說，“幾十年來對人類和動物模型的研究已表明，在發育的關鍵時期，環境的影響對健康和疾病有重大的長期影響。體重調節對這種‘發育程序(developmental programming)’非常敏感，但這究竟是如何運作的仍然是未知的。”

        論文第一作者Harry MacKay博士說，“在這項新的研究中，我們專注於一個叫做下丘腦弓狀核(arcuate nucleus)的大腦區域，它是食物攝入、身體活動和代謝的主調控器。我們發現弓形核在出生後早期經曆了廣泛的表觀遺傳學成熟。這一時期對體重調節的發育程序也非常敏感，這表明這些影響可能是表觀遺傳成熟失調的結果。”

        這些作者在出生後體重發育程序的關鍵窗口關閉之前和之後，對DNA甲基化---一個重要的表觀遺傳標記---和基因表達進行了全基因組分析。MacKays說，“我們研究的最大優勢之一是我們研究了兩類主要的腦細胞：神經元和膠質細胞。事實證明，這兩種細胞類型之間的表觀遺傳成熟是非常不同的。”

        出生後ARH神經元的表觀遺傳學成熟具有性別特異性。圖片來自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo3991。

        Waterland說，“我們的研究是首個比較雄性和雌性的這種表觀遺傳學發育的研究。我們吃驚地發現了廣泛的性別差異。事實上，就這些出生後的表觀遺傳學變化而言，雄性和雌性的差異要大於它們的相似性。而且，許多變化發生在雌性身上的時間比雄性早，這表明雌性在這方麵是較早成熟的。”

        人類的聯係

        當這些作者將他們在小鼠身上的表觀遺傳學數據與來自篩選出與肥胖有關的遺傳變異的大型全基因組關聯研究的人類數據進行比較時，最大的驚喜出現了。小鼠弓狀核中與表觀遺傳成熟相關的基因組區域與人類中與身體質量指數(一種肥胖指數)相關的基因組區域強烈重疊。

        MacKay說，“這些關聯表明人類的肥胖風險部分上由弓狀核的表觀遺傳學發育決定。我們的結果提供了新的證據，表明發育表觀遺傳學可能與肥胖風險的早期環境和遺傳影響有關。因此，針對這些發育過程的預防工作可能是阻止全球肥胖流行的關鍵。”