在一項新的研究中，來自英國謝菲爾德大學等研究機構的研究人員發現垃圾DNA的斷裂和修複會影響身體對神經係統疾病的保護，因此垃圾DNA可能會開啟神經係統疾病的新療法。相關研究結果發表在2022年9月29日的Nature期刊上，論文標題為“A mechanism for oxidative damage repair at gene regulatory elements”。

        在此之前，占基因組DNA 98%的垃圾DNA的修複在很大程度上被科學家們所忽視，但是這項新的研究發現，垃圾DNA比以前認為的更容易受到氧化基因組損傷的破壞。這對神經係統疾病的產生有著至關重要的影響。

        這些作者還確定了如何形成和修複氧化性斷裂的途徑。修複這些垃圾DNA的斷裂對產生保護我們免受疾病的蛋白至關重要。具體而言，他們發現啟動子通過一種由蛋白NuMA(也稱為NUMA1)介導的過程免受氧化損傷。NuMA在轉錄起始點周圍約100bp處表現出基因組占有率。它與RNA聚合酶II的起始形式、暫停釋放因子(pause-release factor)和諸如TDP1之類的單鏈斷裂修複(SSBR)組分結合。在氧化損傷後，這種結合在染色質上增加了，NuMA促進了TDP1在受損染色質上的富集。剔除NuMA會增加啟動子的氧化損傷。NuMA通過限製RNA聚合酶II的聚ADP-核糖基化來促進轉錄，增加它的可用性並從啟動子的暫停中釋放。新生RNA的代謝標記確定了依賴NuMA進行轉錄的基因，包括即時早期反應基因。

        氧化應激是細胞代謝的一個不可避免的結果，可以受到飲食、生活方式和環境等因素的影響。從長遠來看，氧化應激會對身體的細胞、蛋白和DNA造成損害，加快衰老過程，並促進諸如癡呆之類的神經係統疾病的產生。

        這些作者希望這項新的研究能夠為開展進一步的研究鋪平道路，從而可能有助於加快疾病生物標誌物的檢測，並允許進行早期幹預，以幫助防止那些攜帶相關基因的人發生或發展神經係統疾病，如阿爾茨海默病和運動神經元疾病。

        論文通訊作者、謝菲爾德大學分子醫學主任Sherif El-Khamisy教授說：“修複看不見的非編碼基因組中的DNA斷裂的意義將開辟一個全新的研究領域，包括治療幹預的新靶標和生物標誌物。通過在治療上靶向該途徑的組分，它可能有助於我們推遲或治療諸如癡呆之類的神經係統疾病。在此之前，對垃圾DNA的修複大體上被人們忽視了，但是我們的研究表明，它可能對神經係統疾病的發病和進展有重要影響。這項新的研究還表明，它可能對使癌症治療更加有效有影響。”

        SSBR基因在不同大腦區域中的表達。

        謝菲爾德大學健康壽命研究所聯合主任Ilaria Bellantuono教授說：“這項新的研究很重要，因為它為能夠確定新的藥物以防止多種疾病同時產生並提高老年人的恢複能力鋪平了道路。”

        這項新的研究也可能對新的癌症治療產生重要影響，因為這些作者認為，抑製該途徑的一個關鍵組分(NuMA)的活性可能有助於阻止不分裂的難以治療的休眠癌細胞的生存。

        未來的研究預計將圍繞與患者合作，探究與該途徑相關的致病變體，並與行業合作開發治療性幹預措施以幫助那些患有常見神經疾病的人，比如癡呆、阿爾茨海默病、運動神經元疾病和亨廷頓舞蹈病。