又見秋風起，又聞丹桂香，我們再次迎來世界阿爾茨海默病日。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)被比喻成記憶的橡皮擦，早期往往首先擦走近期記憶。AD患者能回憶起兒時秋風裏搖落桂花，卻無法記住今日午餐吃了哪些食物。
遺憾的是，迄今為止，AD病情仍然無法得到逆轉。在“世界阿爾茨海默病日”來臨之際，“醫學界神經病學頻道”與複旦大學附屬華山醫院神經內科展開係列活動，本期特邀鬱金泰教授講解AD治療相關知識，增進大眾對AD的了解，期望能夠促進AD患者早防早診早智。
AD藥物治療“三大件”
鬱教授介紹，目前臨床上用於AD的藥物主要包括三大類。
首先是改善認知症狀的藥物。目前使用的藥物有(1)膽堿酯酶抑製劑，常用的有多奈呱齊、卡巴拉汀;(2)穀氨酸受體拮抗劑，主要是美金剛。
第二大類是改善AD患者精神行為症狀的藥物。臨床上常用的有(1)選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑，如西酞普蘭、舍曲林等;(2)非典型抗精神病藥，例如奧氮平、利培酮等，需要注意的是非典型抗精神病藥物有加重認知損害的風險，使用時需根據患者症狀個體化、短期使用。
前兩類藥物均不能有效延緩AD患者病情的發展，第三類藥物是疾病修飾治療藥物，主要作用是延緩疾病進程，這類藥物也是藥物研發重點。2021年，阿杜那單抗(Aducanumb)被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，這一藥物的作用靶點是Aβ澱粉樣蛋白。此外，Donanemab、Lecanemab兩種單克隆抗體於2021年獲FDA突破性療法認定，目前正在進行3期臨床試驗。
AD藥物研發緣何困難重重
盡管AD藥物的研發一直在持續進行，但能夠進入最後賽道衝刺終點的藥物卻十分稀少。鬱教授簡要介紹了AD藥物研發麵臨的主要困難。
第一，AD的發病機製非常複雜。盡管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假說、膽堿能假說、血管假說、炎症假說等多個發病機製理論，但AD的發病機製仍未完全闡明，沒有定論。發病機製不明為藥物研發帶來了巨大挑戰。
第二，AD僅少數是家族性遺傳性，絕大多數均是散發的，屬於一類多基因複雜性疾病。基因、環境等多種危險因素均影響AD的發病。如此複雜的影響因素也為治療帶來了挑戰。
第三，AD是一類臨床異質性較大的疾病，同病異相、同相異病的現象非常突出。臨床上除了為大家所熟悉的記憶症狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為症狀、失語失用等，疾病異質性也為治療增加了難度。
第四，AD患者可混合腦血管問題，以及伴有其他神經退行性疾病的狀況，治療上需要考慮多種疾病，較為複雜。
鬱教授介紹，AD的藥物研發困難程度甚至比腫瘤更大，但我們對AD的認識也越來越深入，AD治療也越來越有可能取得新的突破。
打破誤區，及時治療
由於AD藥物研發困難，目前也缺少特效藥物，因此，有些患者一旦確診AD，患者和家屬就有了放棄治療的想法。鬱教授認為這是一個很大的誤區，也對此進行了詳細解釋。
首先，AD雖然無法完全治愈，但我們可以在前期積極預防AD。越來越多的研究提示，環境因素在AD發病中發揮了重要作用。例如血管因素、情緒問題、睡眠問題、飲食問題、運動問題以及一些不良生活習慣均可增加AD的發病風險，加速發病進程。
鬱教授的團隊在這方麵也做了大量工作。2020年鬱教授的團隊與多個國際團隊共同製定了全球首個AD循證預防國際指南，指導大眾按照循證醫學證據積極預防AD(阿爾茨海默病可以預防!21條妙計請收好丨鬱金泰教授)。
其次，臨床上有很多經過臨床試驗證明可以改善AD症狀的藥物，如前所述的改善認知的藥物、改善精神行為症狀的藥物等。
“這些藥物雖然不能完全治愈AD，但可以改善患者的認知水平、緩解精神行為症狀，提高患者日常生活能力，降低患者死亡風險，減輕家屬的照料負擔。因此，這些治療也是有必要、有意義的。”鬱教授強調道。
最後，AD患者在中、晚期可能伴有很多其他問題，比如睡眠、情緒問題等，這些方麵醫生可以通過藥物和非藥物治療進行處理，改善患者生活質量。後期照料護理也非常重要，AD患者也可以進行非藥物治療，包括作業訓練、音樂治療、經顱磁刺激等治療手段，不僅可提高生活質量，還能改善症狀。
此外，盡管AD在所有癡呆當中占比最高，但我們不可忽視其他類型的癡呆，尤其是可治性癡呆。對於發病年齡低、進展快的患者，更應當及時就診，詳細查找癡呆背後的病因。臨床上可以見到一些癡呆患者，經過鑒別診斷，發現病因是感染、免疫因素等，給予積極治療後，患者的認知功能得到恢複，療效顯著。因此，患者及家屬在發現認知功能下降後，早就醫，早診斷，早治療非常有必要。
道路曲折，前途光明
鬱金泰教授為我們介紹了AD藥物研發情況。目前全球正在開展的臨床試驗約有1172個，相關的藥物約有143種。AD藥物研發主要集中於疾病修飾治療，包括靶向Aβ、tau蛋白的藥物。而針對神經炎症、突觸可塑性、神經保護、靶向ApoE、神經遞質受體、氧化應激的藥物也有布局。疾病修飾治療藥物可以從發病機製上延緩AD的病理進程，降低疾病負擔，是研發熱點。
疾病修飾治療多針對早期AD患者，對於中、晚期AD患者，目前在積極研發改善認知、減輕精神行為症狀、提高日常生活能力和生活質量的藥物與非藥物手段。盡管不是主流研發方向，但仍然有相關臨床試驗在持續進行。一些新型治療手段，例如非侵入的經顱磁刺激、經顱電刺激等非藥物治療，也是研發的重點方向。
鬱教授提到，隨著老齡化進程的加深，AD相關的家庭負擔和社會問題會越來越嚴峻。很多國家已經將應對AD上升為國家戰略，我國的腦計劃也針對認知障礙相關疾病發力。盡管AD發病機製複雜，藥物研發困難重重，但為之努力的團隊始終沒有絲毫鬆懈，而是保持了更大的熱情與更多的投入。相信我們會看到AD治療藥物的驚喜，這一天或許會遲到，但不會缺席。
