Lecanemab是一種人源化的抗Aβ原纖維單克隆lgG1抗體，通過小膠質細胞從腦實質靶向清除有毒的Aβ，用於治療阿爾茨海默病(AD)輕度癡呆和AD源性輕度認知功能障礙(MCI)(統稱為早期AD)。
今日，衛材(Eisai)和渤健(Biogen)聯合宣布，lecanemab的大型全球性驗證性Ⅲ期Clarity AD臨床研究獲得重要陽性結果[1]。
主要終點和關鍵性次要終點
都具有統計學意義
Ⅲ期臨床Clarity AD研究是一項全球隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究，在1795例早期AD患者中評估新藥的臨床療效，主要終點是在治療18個月時認知和功能量表(CDR-SB)的臨床癡呆評分。治療組每兩周給予一次10 mg/kg的lecanemab，受試者以1:1的比例分配接受安慰劑或lecanemab。安慰劑組和lecanemab組的基線特征相似且平衡良好。
研究顯示，Lecanemab治療達到了主要終點，第18個月時lecanemab組的CDR-SB評分與安慰劑組相比降低了27%(p=0.00005)。其實從6個月開始，與安慰劑組相比，lecanemab組的CDR-SB評分相對基線已經具有顯著統計學變化(所有p值均小於0.01)。
值得關注的是，與安慰劑組相比，所有關鍵次要終點的結果均具有高度統計學意義(p<0.01)。關鍵次要終點是與安慰劑組相比，治療18個月時，通過正電子發射斷層掃描(PET)澱粉樣蛋白水平變化、AD評估量表-認知分量表14(ADAS-cog14)、AD綜合評分(ADCOMS)和AD協作研究-輕度認知功能障礙者日常生活能力量表(ADCS-ADL-MCI)評分。
安全性方麵，澱粉樣蛋白相關影像學異常-腦腫脹(ARIA-E)是澱粉樣蛋白靶向治療相關的不良事件。研究顯示，lecanemab ARIA-E的發生率為12.5%，安慰劑組為1.7%。症狀性ARIA-E的發生率在lecanemab組為2.8%，在安慰劑組為0.0%。
lecanemab組的ARIA-H(ARIA-腦微出血)率為17.0%，安慰劑組為8.7%。症狀性ARIA-H的發生率在lecanemab組為0.7%，在安慰劑組為0.2%。另外，lecanemab(8.8%)和安慰劑(7.6%)之間的孤立ARIA-H(即，ARIA-H患者未發生ARIA-E)無差別。
總體而言，lecanemab組ARIA(ARIA-E和/或ARIA-H)的總發生率為21.3%，安慰劑組為9.3%，lecanemab的ARIA發生率在預期範圍內。
此外，lecanemab詳細的研究結果將於今年11月發表在經同行評審的醫學期刊。
據悉，美國FDA已接受了該藥物生物製品許可申請(BLA)，並授予優先審評資格，預計在2023年1月6日前做出決定。若結果積極，公司還將在3月之前向FDA提交傳統批準申請，並將在日本和歐洲申請批準。
既往研究回顧
Lecanemab Ⅱ期臨床研究結果顯示，在12個月時，10mg/kg每兩周一次治療，患者AD綜合評分(ADCOMS)顯示有64%的患者達到臨床顯著有效(比安慰劑至少好25%)。且Core研究結束後，Lecanemab治療後的澱粉樣蛋白減少在平均約兩年的停藥期間保持不變。
Lecanemab Ⅱ期延展期臨床試驗結果顯示，18個月核心期(18月)和開放延長期(最長60月)血漿Aβ42/40比值可追蹤Lecanemab對腦Aβ清除率的影響，或與臨床結局相關(圖2)，研究結果支持使用血漿Aβ42/40比值來監測個體受試者/患者的藥物作用。
另外可以看出在gap期(停藥平均24月)，治療組和安慰劑組的差異仍持續存在。結果還提示，持續給藥有利於維持Lecanemab治療的效果[2]。
★ 專家點評
目前，全球的阿爾茨海默病(AD)患者總數超過5000萬，如果沒有有效的治療，這一數字到2050年可能會上升到1.39億。目前臨床上使用的AD藥物主要是針對AD癡呆全程的膽堿酯酶抑製劑和癡呆中重度階段的NMDA受體拮抗劑，雖然這些藥物可以部分改善症狀，但是不能延緩病程。因此，延緩AD病程的疾病調修藥物是近些年來AD藥物研發的重點。
AD核心的病理改變是β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積導致形成老年斑和tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結，而Aβ先發生，在整個病理進程的更上遊。
關於AD發病的假說雖然有很多種，目前Aβ級聯瀑布假說仍在占主導地位。因此，AD疾病調修藥物的研發主要基於該發病假說，試圖通過清除AD早期腦內異常沉積的Aβ來延緩AD的病程。
衛材和渤健聯合研發的Lecanemab是一種人源化的抗Aβ原纖維單克隆抗體，可以選擇性中和並清除導致AD神經病變的可溶且有毒性的β-澱粉樣蛋白(Aβ)聚集體，進而可能對AD病理過程產生積極影響並減緩疾病發展進程。
今天，lecanemab的Ⅲ期Clarity AD臨床研究結果公布，主要終點和所有關鍵次要終點均達到了結果，且具有顯著統計意義，這是AD治療領域又一個有劃時代意義的新成果。
在這裏需要強調，這項研究是針對包括輕度AD癡呆和AD源性輕度認知功能障礙(MCI)的早期AD，並不是對所有階段的AD癡呆患者都合適。同時，這項研究的成功，也為將來基於生物標誌物的AD早期精準的診斷提出了更迫切的需求。
其他針對AD早期Aβ清除的同類藥物還有羅氏的Gantenerumab和禮來的Donanemab，它們前期的臨床試驗也均顯示了非常好的結果，目前也均已獲得了美國FDA突破性療法的認定，正在開展全球多中心的Ⅲ期臨床試驗，結果也非常值得大家期待。
