多發性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是中樞神經係統自身免疫性脫髓鞘疾病和在全球引起青壯年殘疾的最重要病因。T 淋巴細胞主導的自身免疫反應攻擊髓鞘，累及視神經、脊髓、腦幹、腦室周圍白質等部位，導致視力異常、肢體運動障礙和共濟失調等臨床症狀。多發性硬化症的核心機製源於 T 淋巴細胞失去自身免疫耐受。但是，其觸發因素，部位，以及如何維係自身反應性和驅動疾病進展的機製，至今仍不清楚。因此，當前沒有治愈多發性硬化症的療法，控製疾病進展的藥物療效也非常有限。

多發性硬化症患者發病機製研究既往局限於來源於外周血和腦脊液的自身反應性 T 細胞。骨髓作為成人主要的造血器官，也是成人 T 細胞發育的中樞免疫器官，對啟動和維持機體免疫應答具有核心作用。然而迄今還不知道，骨髓在自身免疫反應的起源與演變中具有哪些作用，對多發性硬化症疾病進展又有什麼影響?

2022年6月15日，天津醫科大學總醫院神經內科劉強教授課題組在 Cell 在線發表了題為：Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression 的論文。

使用單細胞測序、譜係分析和流式細胞術，研究團隊發現多發性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)患者骨髓造血係統上遊的造血幹細胞(Hematopoietic Stem Cell，HSC)發生活化，進而向髓係偏倚，造成下遊單核細胞和中性粒細胞明顯增加。

為了評估髓係增生對自身反應性 T 細胞的作用，研究團隊使用 TCR 測序發現，多發性硬化症患者骨髓內的 T 細胞克隆數量和多樣性明顯增加。

在最新這項研究中，為了探討多發性硬化症患者骨髓發生髓係增生的原因，研究團隊通過蛋白質組發現神經抗原特異性 T 細胞由趨化因子 CXCL12 引導下大量歸巢至骨髓。Nano-string RNA 測序顯示，神經抗原特異性 T 細胞到達骨髓後高表達 CCL5，引起髓係增生。

為了解析異常髓係增生對中樞神經係統的作用，研究團隊使用譜係示蹤技術描繪了MS小鼠模型骨髓新生細胞的命運圖譜，發現骨髓新生的髓係細胞在骨髓和腦內擴增神經抗原特異性 T 細胞，加速腦和脊髓內脫髓鞘損傷。這些發現表明，骨髓異常髓係增生驅動多發性硬化進展。

在這些新發現的基礎上，研究團隊提出了“通過再平衡骨髓造血係統，回歸免疫係統穩態，減輕神經係統炎症損傷”的新理論。近期，劉強團隊主持開展了基於“骨髓免疫調節”理論新療法的多中心臨床研究(NIH臨床試驗登記號：NCT05154734，NCT05369351)，踐行了”臨床問題-基礎研究-臨床轉化“的醫學研究範式，有可能開辟治療MS和相關神經免疫疾病如視神經脊髓炎的新途徑。