阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆類型，分為早發性AD和晚發性AD。 這兩種形式AD的特點都是β-澱粉樣蛋白(Aβ)過度積累。早發性AD相關基因突變的個體表現出Aβ的產生增加和清除減少，而晚發性AD患者(占95%以上的病例)僅表現出Aβ清除減少。APOE基因的ε4等位基因是晚發性AD最強和最有效的遺傳風險因素。以前的研究表明，攜帶一個APOEε4等位基因(雜合子)會使晚發性AD的風險增加三到四倍，攜帶兩個APOEε4等位基因(純合子)會使風險增加9到15倍。考慮到發病率和風險決定效應，對APOEɛ4相關病理生理學的進一步了解將有助於開發晚發性AD的新治療策略。載脂蛋白Eɛ4直接損害血腦屏障(BBB)，這是一種由毛細血管內皮細胞、星形膠質細胞末梢和嵌入基底膜的周細胞形成的高度選擇性半透性邊界，可防止循環血液中的溶質非選擇性地進入大腦。BBB也屬於膠質係統和壁內動脈周圍引流通路，參與通過基底膜清除中樞神經係統間質溶質。星形膠質細胞分泌的ApoE4誘導維持BBB完整性的腦毛細血管周細胞變性，攜帶APOEɛ4的個體表現出BBB功能障礙，導致認知能力下降，與AD病理無關。

目前的研究旨在驗證載脂蛋白Eɛ4對有效BBB清除率的影響，使用先進的磁共振擴散製備的動脈自旋標記(DP-ASL)技術進行評估。 DP-ASL技術的一個吸引人的特點是其無創性，並且能夠使用傳統的3.0 T MRI係統。到目前為止，靜脈注射釓基造影劑的動態增強MRI常用於測量BBB通透性(Ktrans指數)。值得注意的是，就功能性BBB指標而言，kw和Ktrans指數所反映的內容存在明顯差異。在一個老年隊列中，kw和Ktrans值之間的直接比較顯示，白質、尾狀核和大腦中動脈穿支區域存在顯著相關性，但在其他區域不存在顯著相關性。較高的Ktrans值反映BBB故障加速，而較低的kw值表明BBB相關的清除功能惡化。首先，本文介紹了阿爾茨海默病連續性隊列早期APOEɛ4非攜帶者、雜合子和純合子組的臨床特征和神經心理學評分。其次，比較了AD相關的成像生物標誌物，包括BBB-kw圖、定量敏感性圖(QSM)、[11C]匹茲堡複合B-正電子發射斷層掃描(PiB-PET)和皮質厚度。最後，評估了kw值與AD病理學神經影像學指標和神經心理學評分的相關性。本文發表在《神經病學，神經外科學和精神病學雜誌》上(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry).

在這項單中心觀察性前瞻性隊列研究中，使用擴散製備的動脈自旋標記掃描了24個APOEɛ4非攜帶者、22個雜合子和20個阿爾茨海默病連續體早期的純合子，該標記估計了整個BBB的水交換率(kw)。參與者還接受了定量敏感性標測、[11C]匹茲堡化合物B-正電子發射斷層掃描和神經心理學測試。使用基於圖譜的方法，比較了各組的全腦區域kw，並分析了其與神經放射學和神經心理學發現的相關性。招募了24名APOEɛ4非攜帶者(APOEɛ3/ɛ3;11名男性和13名女人。使用簡易精神狀態檢查(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MoCA)對認知功能進行全麵評估。MoCA包括注意力、視覺空間、言語和視覺記憶測試，已被證實是阿爾茨海默病連續體早期使用的敏感和有效的篩查工具。此外，還詳細測量了與AD相關的情景記憶和執行功能認知領域。前者包括韋氏記憶量表修訂版中的邏輯記憶故事回憶任務(邏輯記憶I：即時回憶;邏輯記憶II：延遲回憶)和Rey聽覺語言學習測試。後者包括試驗和反向數字跨度測試。

采用PCR擴增技術測定APOE基因型，使用3.0軟件對每位參與者進行MRI掃描 T MRI係統(Ingenia，Philips Healthcare，Best，the Netherlands)配備32通道頭部線圈。使用以下參數運行3D磁化製備的損壞turbo多梯度回波序列，該序列具有QSM(MP-QSM)的反轉脈衝，用於3D T1加權和多回波相位圖像：回波時間(TE)=6.0–31.0 ms，間隔6.2 ms，重複時間(TR)=35 ms，翻轉角度(FA)=15°，反轉時間=1200 ms，放炮間隔=2400 ms，turbo係數=62，視野(FOV)=192×192×140 mm3，切片厚度=1 mm。 然後，如前所述，從多回波相位圖像重建每個參與者的QSM。

各組間新皮質的BBB kw值存在顯著差異(APOEɛ4非攜帶者>雜合子>純合子)。這些值與腦鐵水平相關(額葉：r=−0.476，95%可信區間=−0.644至−0.264，p=0.011;內側顳葉：r=−0.455, 95% CI=−0.628至−0.239，p=0.017)，β-澱粉樣蛋白負荷(額葉：r=−0.504, 95% CI公司=−0.731至−0.176，p=0.015;內側顳葉：r=−0.452, 調整年齡、性別和APOEɛ4劑量後，神經心理學得分為0.110，p=0.036)。與先前顯示腦小血管疾病中BBB改變與臨床惡化平行的數據一致，在調整年齡、性別和APOEɛ4劑量後，證實額葉/內側顳葉的kw與執行/記憶功能之間存在顯著差異。值得注意的是，由毛細血管中星形膠質細胞分泌的ApoE4引起的BBB損傷的病理機製與腦小血管病相似，腦小血管病是由於BBB破壞導致腦內發生鐵滲漏。載脂蛋白Eɛ4攜帶者自身的BBB清除功能障礙可能與過量的鐵和aβ負荷起協同作用，從而激發導致AD病理學的關鍵病理生理過程。然而，載脂蛋白E基因型與腦鐵狀態之間的關聯仍不明確。使用7.0的神經影像學研究 MRI係統發現載脂蛋白Eɛ4與較高的QSM值相關，而神經病理學研究未發現載脂蛋白Eɛ4與腦鐵組織相關。

結果表明，APOEɛ4劑量增加與通過BBB清除有效腦廢物(如鐵和β-澱粉樣蛋白)減少有關。