2010年4月10-17日，第62屆美國神經病學學會（AAN）年會在加拿大多倫多召開。會議內容涵蓋了腦血管病、癲癇、帕金森病（PD）、老年癡呆症、多發性硬化、周圍神經病和肌肉疾病等主要神經科疾病的新理論、新進展。　

　　中國醫學論壇報特邀上海複旦大學附屬華山醫院及中山醫院的與會專家，就PD及腦血管病領域的主要內容進行簡要介紹。

帕金森病

病因和發病機製　

　　有機溶劑暴露增加PD發病風險　

　　鑒於有研究報告，在三氯乙烯暴露的美國工人中，有小規模PD暴發流行。美國加州帕金森病研究所的高盛（Goldman）等利用雙生子研究隊列，分析了二甲苯、甲苯、己烷、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯等有機溶劑暴露是否為PD發病的危險因素。　

　　研究共對99對雙胞胎的職業史進行了詳細調查，結果顯示，三氯乙烯暴露可顯著增加PD的患病風險[比值比（OR）5.5，95%可信區間（CI）1.02～30，P=0.048]，四氯乙烯暴露可能亦存在相同風險。　

　　該以人群為基礎的流行病學研究首次證實，三氯乙烯與PD患病風險增加相關。三氯乙烯暴露與PD發病的相關性值得進一步深入研究。　

　　布洛芬可顯著降低PD患病風險　

　　有證據提示，神經炎性過程可能在PD發病機製中起一定作用；此外，流行病學研究表明，非類固醇類抗炎藥（NSAID，尤其是布洛芬）可能會降低PD的患病風險。因此，波士頓的華裔學者高（Gao）等進行了一項前瞻性研究，分析使用布洛芬或其他NSAID是否可能降低PD患病風險。　

　　以護士健康研究（NHS）和衛生職業者隨訪研究（HPFS）中無PD基礎病的人群為研究對象（n=13萬），經6年隨訪，研究者發現，被診斷為PD者共計293例；布洛芬使用者的PD患病風險顯著低於布洛芬非使用者[經年齡、吸煙、咖啡因和其他變量校正後的相對危險度（RR）=0.62，95% CI 0.42，P=0.02]，且布洛芬應用與PD風險降低呈劑量相關性；PD患病風險與是否使用阿司匹林、對乙酰氨基酚及其他NSAID無顯著相關性。　

早期診斷

　　下頜失張力消失可預示PD發生　

　　加拿大的波斯圖瑪（Postuma）等探討了應用多導睡眠腦電圖分析快動眼睡眠期（REM）行為障礙（RBD），對預測PD發生的價值。　

　　通過縱向隨訪原發性RBD隊列，研究者確定了首先被診斷為RBD，隨後又出現神經變性病的患者26例，其中被診斷為PD、多係統萎縮（MSA）和癡呆者分別有13、1和12例。　

　　結果顯示，與未出現神經變性病的RBD患者相比，出現神經變性病者的入睡時間、睡眠時間、REM占睡眠時間百分比、睡眠質量等均無顯著差異；其中，出現PD者的肌電圖（EMG）顯示，此類患者的下頜肌張力顯著增高（72.9%±6.0%對 41.0%±6.0%，P=0.002），但癡呆者無此現象。　

　　該結果提示，對於尚未出現神經變性病的RBD患者，若多導睡眠腦電圖上REM期下頜失張力消失，則預示其具有發生PD的可能性。　

　　凍結步態者後尾核VMAT2顯著減少　

　　通過腦功能顯像，美國安阿伯（Ann Arbor）的阿爾賓（Albin）等研究了PD凍結步態與後尾核多巴胺能激動降低的關係。　

　　該研究共納入PD患者[梅爾文-亞赫爾（HY）分級：I～III級]43例，所有患者均接受了11C-甲基呱啶基丙酸（PMP）正電子發射斷層掃描（PET）和11C-二氫丁苯那嗪（DTBZ）PET檢查，以分別顯像乙酰膽堿酯酶（AChE）和囊泡單胺轉運體2（VMAT2）的情況。　

　　結果顯示，有13例PD患者存在凍結步態，凍結步態者後尾核的VMAT2顯著少於無凍結步態者[（1.72±0.07） 對（1.97±0.06），P=0.026]；兩組間前殼核和後殼核的VMAT2、腦內AChE活性無顯著差異。　

　　該研究提示，PD凍結步態與後尾核的多巴胺能激動降低顯著相關。　

治療　

　　多巴胺受體激動劑顯著延長“開期”　

　　意大利羅馬的斯托基（Stocchi）等在單用左旋多巴製劑症狀控製不滿意的PD患者中，研究了加用羅匹尼羅緩釋片對延長“開期”的效果。　

　　在該研究中，PD患者接受羅匹尼羅控釋片 （2～24 mg/d）治療24周，應用日記卡記錄睡眠及覺醒狀態情況。結果顯示，與對照相比，接受羅匹尼羅控釋片治療者的“開期”顯著延長，且在夜間和清晨更有機會處於“開期”狀態。　

　　多巴胺受體激動劑改善非運動症狀　

　　非運動症狀在PD中極常見，是降低患者生活質量的重要原因，目前受到越來越多的關注。　

　　英國倫敦的喬德赫瑞（Chaudhuri）等研究了經皮貼劑羅替戈汀對原發PD患者非運動症狀的改善作用。　

　　在該多中心、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究中，有清晨運動功能缺損的原發PD患者以2:1的比例被隨機分為羅替戈汀（2～16 mg/24h）或安慰劑治療組。在經過1～8周的滴定調整並增加至最佳治療劑量後，維持4周。　

　　結果顯示，羅替戈汀治療組患者（190例）的PD非運動症狀評估量表評分（NMST）改善程度顯著優於安慰劑組（97例）（-11.4分對-6.3分，P=0.015）；羅替戈汀組患者的睡眠、情緒、疼痛、生活質量評分等亦有顯著改善。　

　　神經保護藥物改善運動功能障礙　

　　早期研究表明，口服PYM50028可誘導腦內膠質神經營養因子（GDNF）和腦源性神經營養因子（BDNF）表達，可減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）所致PD小鼠模型的多巴胺神經元死亡，重塑MPTP誘導的PD猴模型的運動功能障礙。　

　　加拿大的福克斯（Fox）研究了不同PD模型每天一次口服PYM50028可達到的血漿和腦內濃度。　

　　在該研究中，MPTP誘導的PD小鼠模型接受10 mg/kg PYM50028 口服治療60天，MPTP誘導的PD恒河猴模型接受2～20 mg/kg PYM50028口服治療29天。　

　　結果顯示，在小鼠模型中，10 mg/kg PYM50028可達到的血漿和腦濃度分別為 （439±23） ng/ml和 （3894±179） ng/g，且此劑量可改善模型動物的多巴胺能功能；在恒河猴模型中，20 mg/kg PYM50028誘導產生的血漿和腦濃度分別為（400±40） ng/ml和（4260±417） ng/g，可改善恒河猴的運動功能；在PD患者中，口服150 mg PYM50028 （28天）的耐受性良好，血漿濃度可達（546±151） ng/ml。　

　　該研究結果提示，當PYM50028血漿濃度達到400 ng/ml時，具備恢複神經功能的療效；在PD患者中，口服PYM50028 150 mg/d即可使血漿濃度達到上述水平，但其在PD患者中的療效仍待進一步證實。　

　　mGluR5抑製可對抗左旋多巴所致異動症　

　　ADX10059是一種強效、選擇性代謝型穀氨酸受體5（mGluR5）負性構象調控劑。有研究顯示，mGluR5抑製可能是治療左旋多巴所致異動症的靶點。　

　　瑞士日內瓦的凱伍德（Keywood）等以MPTP 誘導的PD恒河猴模型為研究對象，在使用左旋多巴 （100～130 mg）前30 分鍾給予ADX10059 （3、10或30 mg/kg）口服，以觀察ADX10059對抗左旋多巴所致異動症的效果。　

　　結果顯示，左旋多巴在改善PD恒河猴模型運動障礙的同時，誘發了嚴重的異動症；與安慰劑對照相比，ADX10059 （10和 30 mg/kg）可顯著降低異動症評分（兩組劑量分別為P＜0.05和P＜0.01）；此外，ADX10059對舞蹈症和肌張力障礙這兩種異動症的亞組成分均有效。　

　　上述研究提示，ADX10059可能是有效改善PD患者異動症的新希望。

腦血管病

流行病學　

　　據既往弗雷明漢（Framinghan）研究的結果顯示，中-大運動量的體育活動僅可降低男性的卒中風險。　

　　有學者在後續更大樣本量的社區人群中開展了一項關於體育鍛煉與卒中風險的研究。該研究報告，隨訪103296人-年中發生卒中事件共509次。校正年齡、性別後對運動量行三分法統計分析，結果為，與小運動量人群相比，中-大運動量人群卒中風險降低更顯著[風險比（HR）為0.64對0.63，均為P<0.01]；校正標準的血管危險因素後，小運動量和中-大運動量人群卒中風險仍降低（HR=0.78，P=0.007和HR=0.73，P=0.04）。　

　　另有美國學者分析健康生活方式與卒中風險的相關性，校正潛在影響因素後發現，不吸煙[HR=0.57，95%可信區間（CI）0.34～0.98]、規律鍛煉（HR=0.66，95%CI 0.44～0.99）可降低總死亡率，死亡風險與生活方式健康程度呈負相關。　

治療

　　對於急性缺血性卒中（AIS），美國心髒學會（AHA）/美國卒中學會（ASA）於2009年放寬了重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）的治療時間窗，醫師可在發生卒中後3～4.5小時內應用rt-PA。　

　　一項關於美國老年人溶栓風險的大樣本量研究，納入美國全國住院患者數據庫2000年-2006年臨床診斷為AIS的患者，根據是否超過80歲行分組分析。結果為，住院死亡率與顱內出血[比值比（OR）=2.24, 95%CI 1.89～2.65]、消化道出血（OR=1.82, 95%CI 1.61～2.06）相關，而與溶栓治療本身無關（OR=1.14，95%CI 0.98～1.33）。該研究證實，對老年AIS患者，靜脈溶栓治療不增加死亡率，而伴發顱內出血或消化道出血為死亡率增加的預測因素。　

　　有學者認為，國立神經疾病和卒中研究所（NINDS）臨床試驗所采用的治療標準缺少循證證據，提出了急性卒中簡化治療標準流程（SMART），該流程設定對處於治療標準時間窗（3～4.5小時內）或符合缺血性卒中影像學標準者予以溶栓治療，僅須除外腦出血。在該研究中，117例（20%）AIS患者接受了rt-PA靜脈溶栓治療，平均76歲（範圍16～98歲），治療前中位美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分為10分（範圍0～26分），其中89%的患者至少有一項不符合rt-PA治療標準（平均1.5項，範圍0～4項）。結果為，預後良好[改良Rankin量表（mRS）評分≤1分]的患者占59%，高於既往研究數據，症狀性出血風險為1.5%。因此，研究者認為， rt-PA靜脈溶栓治療的適應證無須按照NINDS臨床試驗標準嚴格限製。　

　　本次會議卒中領袖獎獲獎者斯皮爾森（Speesin）教授薈萃分析了497例卒中患者，其中7.6%發生出血性並發症，6.2%發生栓塞性並發症。研究者發現，在卒中發生72小時後重新接受抗凝治療的患者更易出現栓塞性並發症（P=0.006），而在72小時內重新啟動抗凝治療者更易出現出血性並發症（P=0.0727）；與發生再出血相關的因素包括年齡較小、外傷、硬膜下血腫及抗凝治療禁忌證，與發生栓塞事件相關的因素包括年齡較小、脊髓出血、多發出血、非外傷導致的原發性出血等；從小劑量開始重新啟動抗凝治療亦使栓塞並發症風險顯著升高。因此，研究者認為，應在卒中發生後72小時重新開始抗凝治療，從小劑量開始重新應用抗凝治療可能降低再出血風險，但使栓塞風險升高。　

　　經顱激光治療為卒中急性期的治療新手段。有學者對NEST-1和NEST-2研究進行薈萃分析，共納入778例急性卒中患者，在卒中發生90天時評估其mRS評分。結果顯示，與對照組相比，經顱激光治療可以顯著改善預後（OR=1.67, 95% CI 1.19～2.35，P= 0.003）；經Logistic回歸分析，基線時卒中嚴重程度和出現卒中症狀至納入研究的時間與預後相關。　

　　雖然經顱激光治療卒中尚處於早期研究階段，但目前的試驗數據證實了其有效性和安全性。經顱激光治療可能是治療卒中的一種新選擇。　

預後

　　對於栓塞風險高的患者，如何平衡出血和卒中風險，這一問題一直困擾臨床醫師。長期抗凝治療的隨機評估（RE-LY）研究對18113例有卒中風險的房顫患者隨機分組，開放性比較不同劑量達比加群（110 mg bid和150 mg bid）與華法林的療效。結果為，在降低房顫患者卒中風險方麵，達比加群110 mg療效與華法林相當，前者以減少出血性事件尤其是出血性腦梗死風險為主；與華法林組相比，達比加群150 mg組缺血性和出血性卒中的發生率降低。RE-LY研究為心源性栓塞的卒中患者提供了新的治療選擇。　

　　既往有少數研究認為，性別可能影響顱內出血（ICH）的預後。有學者前瞻性分析2006年1月-2008年12月急診診斷為原發性ICH的連續245例患者，經線性回歸模型校正年齡、卒中嚴重程度（即NIHSS評分）、血糖水平、出血量及破入腦室比例等因素，結果為女性仍為原發性ICH患者7天內死亡的獨立危險因素（P=0.0127）。　

　　既往有研究報告，周末入院的ICH患者病死率升高，並稱之為“周末現象”。有美國學者對連續登記的486例ICH患者行回顧性分析發現，周末住院不影響ICH患者死亡率，即不存在“周末現象”（OR=1.57，95%CI 0.92～2.67，P=0.1）。