反應性星形膠質細胞增生等神經炎症過程是包括阿爾茨海默病(AD)和額顳葉癡呆(FTD)在內的神經退行性癡呆的常見特征。在AD和FTD的死後腦組織和動物模型中發現了反應性星形膠質細胞，但它們在病理生理學中的作用尚不完全清楚。盡管對AD和FTD中現有的星形膠質細胞增生已有多年的認識，但尚不清楚星形膠質細胞增生是否在不同疾病之間有所不同，是否可能是不同病理生理學和臨床表型的一個來源。

        膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是一種中間絲蛋白，主要表達於中樞神經係統的星形膠質細胞中。GFAP在反應性星形膠質細胞中的表達增加，在AD和FTD腦中的表達增加。腦脊液(CSF)等體液中GFAP的測量為研究人類患者一生中的反應性星形膠質細胞增生提供了可能性。最近，血液中GFAP的測量變得更容易獲得。腦脊液和血液中GFAP水平的研究已經成功地應用於揭示相關神經退行性疾病中不同的神經炎症特征，也是診斷或預後的候選生物標誌物。比較了血液中GFAP水平作為AD和行為變異型FTD(bvFTD)持續性星形膠質細胞增生的標誌。

        AD患者的GFAP水平增加了一倍，而bvFTD患者的GFAP水平沒有增加。在AD患者中，血液中GFAP水平也與認知障礙的程度相關。這表明AD和bvFTD之間反應性星形膠質細胞增生的差異具有病理生理學意義，也可能具有診斷相關性，因為迄今為止的鑒別診斷主要基於臨床症狀和腦脊液生物標記物。此外，GFAP血液水平與認知障礙的相關性可能有助於疾病分期。盡管在我們的試點研究中觀察到了明顯的差異，但獨立驗證大型多中心研究的結果對於評估GFAP對AD和bvFTD的診斷相關性以及與認知障礙的關聯性至關重要。此外， 沒有研究AD早期的GFAP水平，這將進一步提高我們對早期反應性星形膠質細胞增生的理解。GFAP水平與其他血液標記物的比較有助於闡明反應性星形膠質細胞增生與其他疾病相關機製的關係。這裏的兩個候選者是神經絲輕鏈(NfL)和pTau181，它們屬於AD和FTD7中研究最深入的血液標記物，與神經變性和澱粉樣蛋白/τ病理學兩個重要機製有關。

        本研究的目的是評估和比較600例以上AD和bvFTD患者的血液GFAP水平變化。此外，還比較了不同AD階段(輕度認知障礙(MCI)與顯性癡呆)的變化，並對認知評分進行相關分析，以評估與疾病進展的關係。通過受試者操作特征(ROC)曲線分析評估血液GFAP作為區分AD和bvFTD的生物標誌物的性能，並與NfL和pTau181的血液水平進行比較。本文發表在《神經病學，神經外科學和精神病學雜誌》上(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry)

        生物標記物支持的AD癡呆診斷和AD所致MCI(MCI-AD)。我們使用臨床癡呆評分(CDR)框總和(CDR-SB)或全局CDR將AD患者分為MCI-AD患者(CDR-SB<2.5或CDR全局<1.0)和AD癡呆患者(CDR-SB≥2.5或CDR global≥1.0)。一組MCI-AD患者(n=32)在樣本采集(基線)後進行了3.9±2.6年(平均值±標準差)的臨床隨訪。bvFTD隊列(n=140)包括47名已知FTD突變的患者(34%)，包括16×c9 FTD、11×GRN-FTD、5×MAPT-FTD和15名其他突變的患者。根據製造商的說明，使用Quanterix Simoa HD-1分析儀在Ulm中使用Simoa GFAP發現試劑盒和Simoa pTau-181 V2 Advantage試劑盒測量血清中的GFAP和pTau181。疾病組在不同的分析板上隨機分組，所有試驗均包括血清QC樣品。在測量期間，GFAP的批內和批間CV分別為1.9%–13.1%。

        阿爾茨海默病(AD)早期血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)水平升高

        本研究共調查了四個臨床中心610名患者的樣本。與對照組(167 pg/mL，IQR 108-234 pg/mL)和bvFTD(190 pg/mL，IQR 134-298 pg/mL，p<0.001)相比，AD癡呆患者的血清GFAP水平升高(中位數375 pg/mL，IQR 276-505 pg/mL)。GFAP在疾病早期階段已經增加(MCI-AD，300 pg/mL，IQR 232–433 pg/mL，p<0.001)，在隨訪期間發生癡呆的MCI-AD患者中GFAP更高(360 pg/mL，IQR 253–414 pg/mL vs 215 pg/mL，IQR 111–266 pg/mL，p<0.01，曲線下麵積(AUC)=0.77)。血清GFAP對AD的診斷性能(AUC=0.84，敏感性98%，特異性60%，似然比2.5)與血清pTau181相當(AUC=0.89，敏感性80%，特異性87%，似然比6.0)，但優於血清NfL(AUC=0.71，敏感性92%，特異性49%，似然比1.8)。和16.6%，pTau181的批內和批間CV分別為4.3%–12.9%和11.6%，分析顯示出良好的性能。使用人類NF-L試劑盒，在Ulm中使用ProteinSimple Ella儀器測量血清中的NfL。最近，ELA儀器在不同的神經退行性疾病中得到了驗證，產生了與更常用的Simoa NfL分析相當的結果。在測量過程中，將13個疾病組隨機分組，所有運行中均包括血清QC樣本。該分析顯示出良好的性能，批內和批間CV分別為5.2%–10.4%和11.4%。

        數據表明AD和bvFTD中存在不同類型的反應性星形膠質細胞增生，並支持血清GFAP作為鑒別診斷和預測MCI向癡呆轉化的生物標誌物。