這項在人類大腦類器官中的研究表明，大腦發育過程中的雄性激素信號會增加放射狀膠質細胞增殖，並導致大腦興奮性神經元數量增加。

        類器官(Organoids)是一種基於3D體外細胞培養係統建立的與體內組織或器官高度相似的一種模型，能最大程度模擬人體器官，是促進個體疾病研究和個性化治療的強大係統。類器官的3D培養最早可以追溯到1907年，直到2009年，Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體幹細胞培育出首個腸道類器官，開創了類器官研究的時代。這項新興技術提高了藥物用於臨床前治療和模擬器官複雜性的可轉化性，為人類疾病建模、組織工程、藥物開發、診斷和再生醫學提出了許多新的可能。

        男性和女性大腦差異的生物學基礎一直難以在人類身上得到闡明。男性和女性大腦的最顯著形態差異是大小不同，平均而言，男性的大腦要比女性更大，但我們對這種差異產生的機製仍然未知。

        而類器官技術的成熟，尤其是大腦類器官的成功構建，為解開男女大腦差異之謎帶來了前所未有的機會。

        英國劍橋分子生物學實驗室的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids 的研究論文。

        該研究通過人腦類器官模型，發現雄性激素(Androgen)增加了放射狀膠質細胞(radial glia)增殖，導致發育過程中興奮性神經元的產生增加，這可能解釋了為什麼男性和女性的大腦大小存在明顯差異。這項研究也代表了朝著了解人類性別相關大腦差異的起源邁出了一大步。

        人類大腦類器官，是研究大腦發育過程中神經祖細胞行為和神經發生(這是成人大腦大小的基礎)的可靠模型。

        研究團隊構建了男性和女性的大腦類器官，然後通過雄性激素(睾酮和二氫睾酮)和雌性激素(雌二醇)處理，以研究性激素對大腦神經祖細胞行為和神經發生的可能作用，並以此揭示大腦大小的性別差異的原因。其中，二氫睾酮是一種強效雄性激素，與睾酮不同的是，二氫睾酮不能在細胞內轉化為雌性激素雌二醇。

        實驗結果顯示，不管是男性大腦類器官，還是女性大腦類器官，這兩種雄性激素中的任何一種都能夠增加中間前體細胞(intermediate progenitors)的數量增加，而這是產生興奮性皮層神經元的基底細胞。但這種效應在雌性激素雌二醇中並不存在。

        研究團隊進一步使用譜係追蹤技術檢查了僅二氫睾酮對放射狀膠質細胞(radial glia)的影響，這是產生基底祖細胞的神經幹細胞，結果顯示，二氫睾酮能增加放射狀膠質細胞的增殖分裂。這些研究表明，雄激素能夠特異性增加放射狀膠質細胞的增殖，導致發育過程中興奮性神經元的產生增加。

        接下來，研究團隊想確定雄性激素首條是否是通與雄性激素受體(AR)結合發揮了這種促增殖作用，實驗結果顯示，在雄性激素受體組成性激活的類器官中，雄性激素使放射狀膠質細胞增殖增加了60%，而在雌性激素受體組成性激活的類器官中，雄性激素並未增加放射狀膠質細胞的增殖。

        為了探索雄性激素信號轉導的下遊效應，研究團隊使用 RNA 測序(RNA-Seq)來檢測二氫睾酮處理後類器官模型中的差異表達基因。檢測結果和功能驗證實驗顯示，組蛋白去乙酰化酶(HADC)和 mTOR 在雄激素誘導的神經祖細胞增殖中發揮重要作用。

        在這項類器官研究中，雄性激素治療並未增加興奮性神經元的數量，研究團隊推測，持續的雄性激素治療可能使神經祖細胞處於增殖狀態。為了驗證這一點，他們對大腦類器官進行了二氫睾酮持續處理18天，再過了17天後，研究團隊發現神經元數量有所增加。生長曲線模型預測，這種神經發生的變化將使成人大腦中興奮性神經元的數量增加9.4%，在人類成年男女中，男性大腦中平均興奮性神經元比女性高出9.8%，這兩個數字非常接近了。這些結果表明，雄性激素能夠讓神經祖細胞處於增殖狀態，並增加興奮性神經元數量。

        總的來說，這項在人類大腦類器官中的研究表明，大腦發育過程中的雄性激素信號會增加放射狀膠質細胞增殖，並導致大腦興奮性神經元數量增加。該通路通過 HDAC 活性和 mTOR 信號轉導介導，並且可能解釋了人類男性和女性大腦大小差異的機製。